目的設(shè)計(jì)并合成蒂巴因的關(guān)鍵中間體。方法從簡(jiǎn)單的鄰甲氧基苯酚合成硼酸酯后,再和溴化底物經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、Wittig反應(yīng)、Pinnick氧化、分子內(nèi)環(huán)化和不對(duì)稱氫化等一系列反應(yīng),得到蒂巴因的中間體Ⅰ。結(jié)果經(jīng)14步反應(yīng)得到蒂巴因的中間體Ⅰ,總收率為4.2%。中間體Ⅰ為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)¹HNMR、¹³CNMR確證。結(jié)論文中結(jié)果為蒂巴因的全合成奠定了基礎(chǔ)。 

【文章來(lái)源】：華西藥學(xué)雜志. 2020年05期

【文章頁(yè)數(shù)】：5 頁(yè)

【部分圖文】：

蒂巴因關(guān)鍵中間體的合成路線圖

蒂巴因(Thebaine)是具有嗎啡(Morphine)母核結(jié)構(gòu)的阿片類(lèi)生物堿，來(lái)源于罌粟科Papaver somniferum植物[1]。阿片類(lèi)生物堿藥物通過(guò)與人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用于治療嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、骨折、腫瘤等導(dǎo)致的中、重度疼痛以及姑息治療[2]。蒂巴因分子具有一個(gè)高度緊湊的五環(huán)稠合體系，分子中含有一個(gè)五元二氫呋喃環(huán)、一個(gè)含氮橋環(huán)、包括一個(gè)芐位季碳中心在內(nèi)的3個(gè)手性中心[3]。蒂巴因是可待因和嗎啡的生物合成前體，也是納洛酮、羥考酮、丁丙諾非等相關(guān)藥物工業(yè)化半合成生產(chǎn)的可靠前體(圖1)，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全合成難度大，植物中的含量很少。目前工業(yè)上生產(chǎn)的蒂巴因是從罌粟中直接提取，因天然來(lái)源受限，導(dǎo)致蒂巴因衍生的藥物成本較高[4]。獲取蒂巴因的另一條途徑是半合成，將天然來(lái)源豐富的嗎啡化學(xué)轉(zhuǎn)化為可待因，再由可待因轉(zhuǎn)化為蒂巴因[5]。實(shí)驗(yàn)室采用基因改造的發(fā)酵工程將糖通過(guò)生物轉(zhuǎn)化合成蒂巴因，但產(chǎn)量極小，發(fā)酵單位小于1μg·L-1，離其工業(yè)化生產(chǎn)仍有較大距離[6]。文中從簡(jiǎn)單的鄰甲氧基苯酚出發(fā)，經(jīng)硼酸酯和溴化物6-溴異香草醛的Suzuki偶聯(lián)、Wittig反應(yīng)、分子內(nèi)環(huán)化等反應(yīng)形成ABC環(huán)，隨后采用不對(duì)稱氫化反應(yīng)引入手性基團(tuán)，得到蒂巴因關(guān)鍵合成前體Ⅰ，經(jīng)14步反應(yīng)，總收率為4.2%(圖2)。鄰甲氨基苯酚經(jīng)溴化、TIPS保護(hù)酚羥基、硼酸酯化反應(yīng)，以47%的收率得到中間體Ⅶ后，再與6-溴異香草醛經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)片段的連接，以70%的收率得到聯(lián)苯化合物Ⅵ�；衔铫鼋�(jīng)Wittig反應(yīng)、酚羥基保護(hù)、酸性條件下的水解并氧化轉(zhuǎn)變?yōu)楸揭宜�，苯乙酸再與芐胺縮合，5步反應(yīng)以30%的收率得到苯乙酰胺(Ⅴ)。中間體Ⅴ經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得到化合物Ⅳ，收率為75%;化合物Ⅳ在鈀碳作用下脫去芐基保護(hù)基后，再與丙二酸單甲酯縮合，以兩步75%的收率得到中間體Ⅲ;中間體Ⅲ經(jīng)金屬催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)引入分子中所需的手性，得到中間體Ⅱ，收率93%,ee值92%。手性胺經(jīng)重氮化反應(yīng)以80%的收率轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵中間體Ⅰ后，再經(jīng)重氮金屬卡賓環(huán)丙烷化-開(kāi)環(huán)反應(yīng)，即可實(shí)現(xiàn)蒂巴因四環(huán)骨架的構(gòu)建。圖2 蒂巴因關(guān)鍵中間體的合成路線圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]嗎啡類(lèi)生物堿的合成研究進(jìn)展[J]. 李其林,張洪彬.  有機(jī)化學(xué). 2017(07)



本文編號(hào)：2950027