銅綠假單胞菌是一種廣泛的機(jī)會(huì)性病原體,可導(dǎo)致多種醫(yī)院獲得性感染,容易出現(xiàn)在免疫功能低下和囊性纖維化患者中,引起的慢性感染往往伴隨患者直至生命結(jié)束,引起極大比例的發(fā)病率和死亡率。對(duì)細(xì)菌感染來(lái)說(shuō)抗生素是必不可少的治療藥物,然而由于銅綠假單胞菌固有耐藥性,獲得性耐藥性和適應(yīng)性耐藥性,其引起的感染往往難以治療耐藥水平已隨著抗菌劑的過(guò)度濫用快速發(fā)展。多粘菌素B（Polymyxin B,PB）作為治療銅綠假單胞菌引起威脅生命感染的最后一道防線,由于臨床實(shí)踐中的使用增加,囊性纖維化（Cystic Fibrosis,CF）臨床分離株銅綠假單胞菌DK2已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)PB嚴(yán)重耐藥,MIC=512 μg/mL。克服PB敏感性降低最快速有效的策略之一就是將PB與增敏劑組合使用,實(shí)現(xiàn)PB的活性增強(qiáng)。基于此,我們?cè)趪?yán)重耐藥DK2菌株上,篩選了 1348種老藥對(duì)PB的增敏活性,幸運(yùn)的發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物與氯硝柳胺對(duì)PB有顯著的增敏活性,這是我們首次利用DK2菌株發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)PB的增敏作用。根據(jù)篩選得到的結(jié)果,我們分別開(kāi)展了氟喹諾酮類藥物增敏PB對(duì)耐藥銅綠假單胞菌DK2的抑制作用研究以及苯甲酰苯胺類化合物的設(shè)計(jì)、合成和增敏... 

【文章來(lái)源】：華東理工大學(xué)上海市 211工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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圖１．１?２〇５〇年全球因細(xì)菌耐藥性的死亡人數(shù)１１１１??

東理工大學(xué)碩士學(xué)位論文??Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ?＠??ｕｐｔａｋｅ?（Ｏｕｔｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?Ｅｆｆｌｕｘ?ｐｕｍｐ??ｐｒｏｔｅｉｎ?ａｌｔｅｒｌａｔｉｏｎ）＠?Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｊ?①ＯｐｒＤ?＾??Ｆｌａｇｅｌｌｕｍ???ｉ?．?．?．?１、?１?、＼??＼?ｗ?ｍ?一?＾??＼?Ｉ?？Ｔａｒｇｅｔａｎｅ＾ｏｎ?ＲＮＡ?Ｉ??Ｌ?ｍ?Ｊ?＾??Ｓｅｃｒａｔｉｏｎ?ｓｙｓｔｅｍ?⑥??Ｄｒｕｇ?Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ?Ｔｏｄａｙ??圖１．２銅綠假單胞菌的耐藥性制ｌ｜２ｌ??Ｆｉｇ．?１．２?Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?Ｐ．?ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ＾??１．２．１內(nèi)在耐藥性??內(nèi)在耐藥性是指微生物抵抗抗菌劑的能力。對(duì)于機(jī)會(huì)病原體來(lái)說(shuō)對(duì)各種類型的抗菌??劑都具有很高的內(nèi)在耐藥性。銅綠假單胞菌的內(nèi)在耐藥性涉及多種機(jī)制，包括外膜通透??性的降低，多藥耐藥外排泵的表達(dá)以及抗生素滅活酶的產(chǎn)生。??外膜作為滲透屏障可以防止抗菌劑進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞，這種膜通透性降低的主要原因是??由于外膜孔蛋白的改變，例如對(duì)碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南）最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是??外膜孔蛋白ＯｐｒＤ的丟失或改變［｜３］。??細(xì)菌外排泵允許微生物通過(guò)從細(xì)胞內(nèi)部泵出有害試劑（例如抗生素，代謝產(chǎn)物等）??來(lái)抵抗抗菌劑并調(diào)節(jié)細(xì)胞的內(nèi)部環(huán)境。銅綠假單胞菌的外排泵主要屬于ＲＮＤ?（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ?ｄｉｖｉｓｉｏｎ）家族，是三方多藥外排系統(tǒng)，分為外膜通道，周質(zhì)銜接蛋白和內(nèi)膜??轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些外排泵主要是通過(guò)質(zhì)子依賴性從細(xì)胞中排出抗菌劑和其他有害劑，從而??引起銅綠假單胞菌適應(yīng)性

ａ?Ｃａｍｂｏｄｉａ??＿＿＿?■?Ｖｖ?０?Ｖｉｅｔｎａｍ?ＭＢ?＃?Ｉｎｄｉａ??■Ａ－＇ｎ＝?５７７?Ｖ?＾??——曹?ＪＰｎ＿?，？：：：？??■?Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ?〇?－?７５?Ｓｏｕｔｈ?Ａｍｅｒｉｃａ?Ａｆｒｉｃａ?夢(mèng)??＃?Ａｌｇｅｒｉａ?Ｅｇｙｐｔ??Ｔｏｔａｌ?ｎｏ．?ｏｆ?ｂａｃｔｅｒｉａ?零？?Ａｒ〇＊ｎ，，ｎａ?Ｗ??ｂｅａｒｉｎｇ?ｍｃｒ－ｆ，ｎ?＝?１０１０?＃?Ｂｒ燦？?Ｔｕｎ？燦？?？?ｓ〇ｕｔｈ?他似?ｊ??圖１．８質(zhì)粒介導(dǎo)的ｍｃｒ－ｌ粘菌素耐藥性菌株的全球分布＿??Ｆｉｇ．?１．８?Ｇｌｏｂａｌ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｏｆ?ｐｌａｓｍｉｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ?ｍｃｒ－１?ｃｏｌｉｓｔｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ?ｓｔｒａｉｎｓ［２８］??目前關(guān)于多粘菌素類抗生素處于臨床研宄的工作較少，ＳＰＲ－２０６和ＳＰＲ７４１?＋ｐ－??ｌａｃｔａｍ是處于臨床Ｉ期的多粘菌素類抗生素。ＳＰＲ－２０６表現(xiàn)直接抗菌活性，對(duì)革蘭氏陰性??菌有抑制活性，但尚不清楚其對(duì)耐多粘菌素的病原體是否有同樣的抑制活性；ＳＰＲ－７４１??通過(guò)增強(qiáng)細(xì)菌細(xì)胞壁滲透性表現(xiàn)出對(duì)其他抗生素的增敏活性，但目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)支撐其??是否有效。由于細(xì)菌耐藥性不斷升級(jí)該領(lǐng)域?qū)⒊蔀槿蘸蟮难绣碂狳c(diǎn)（圖１．９）。??射?ＮＨ?ＯＨ?１，９??ｃｒ＇?Ｖ?ｈ?°?ｒＮＨＨ?ｒＮ?ｈ?°?ｒ０ＨＨ?ｈｎ＇?ｙｎｙ＇??Ｎ?｜?＇?Ｎ?＇Ｙ?Ｎ?＂＇〇?〇?〇?＇?ＮＨ?＾?Ｎ?［?＂ＬｖＮ＇＾｜＂Ｎ＇－／Ｖ＞０?°?Ｏ＾ＮＨ??°?＾ＯＨ?〇／?０°ｙＳ?〇?Ｖ?ｏ?〇丫Ｓ??Ｏ＾Ｈ又＾人?１ＮＨＨ?ＨＮ人＾

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]多粘菌素B和E:如何選擇[J]. 袁瑩,楊穎.  中國(guó)感染控制雜志. 2017(07)
[2]秀麗隱桿線蟲(chóng)-耐藥銅綠假單胞菌感染模型的建立[J]. 周雨朦,陳代杰,李繼安,邵雷,朱春寶.  中國(guó)抗生素雜志. 2011(07)



本文編號(hào)：2949648