大概1/3的人類癌癥存在Ras原癌基因的突變,而Ras蛋白對于細胞的增殖分化等生理過程有著至關重要的作用,這使得Ras蛋白成為眾人爭相研究的對象。經(jīng)過30多年的研究,發(fā)現(xiàn)Ras蛋白由于缺乏合適的藥物分子結(jié)合口袋,難以成為有效的藥物靶點蛋白,甚至認為"無藥可成"。然而,近幾年來結(jié)構(gòu)生物學和生物信息學的不斷發(fā)展,越來越多的證據(jù)表明Ras蛋白可以成為藥物分子作用的靶點蛋白。本文綜述了近幾年來以Ras蛋白為靶點的抗癌藥物研究進展,旨在為同類研究提供參考。 

【文章來源】：中國新藥雜志. 2020年09期 北大核心

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

近年來部分靶向Ras蛋白的小分子化合物

原癌基因Ras編碼了H-Ras,N-Ras,K-Ras 4A和K-Ras 4B 4種亞型Ras蛋白，其中K-Ras 4A和K-Ras 4B是K-Ras基因的不同剪接體。Ras蛋白通常由188或189個氨基酸組成，包含2個結(jié)構(gòu)域，其中1～165位氨基酸在各種Ras蛋白中有近92%～98%序列相同，高度保守，稱為G區(qū)，負責通過與鳥嘌呤核苷酸(GTP/GDP)結(jié)合來調(diào)控信號通路;剩余氨基酸序列變化較大，稱為高變區(qū)，負責通過C端的CAXX盒子與類脂結(jié)合將Ras定位到胞質(zhì)膜上，每種Ras蛋白的高變區(qū)都具有包括C端CAAX盒子在內(nèi)的膜定位序列[6-7]。核苷酸結(jié)合位點周圍的區(qū)域毗鄰:磷酸結(jié)合的loop區(qū)(P-loop,10～17位殘基);SwitchⅠ(30～38位殘基);SwitchⅡ(60～76位殘基)以及堿性結(jié)合loops區(qū)(116～120和145～147位殘基)[7];其中，SwitchⅠ和SwitchⅡ結(jié)構(gòu)在RasGDP和Ras-GTP 2種狀態(tài)中存在不同的結(jié)構(gòu)構(gòu)象[8]，而且調(diào)控著依賴核苷酸的Ras蛋白-效應蛋白相互作用。Ras-GTP狀態(tài)下，35位蘇氨酸和60位甘氨酸與γ-磷酸形成氫鍵，從而使SwitchⅠ和SwitchⅡ分別保持活化構(gòu)象;GTP水解后釋放磷酸，這2個結(jié)構(gòu)域變得相對自由和松弛，從而變成非活化的GDP構(gòu)象。近來一些證據(jù)表明，伴隨著膜定位和GTP的結(jié)合，Ras蛋白二聚或者多聚化過程對于活化下游效應蛋白具有重要作用[9]。盡管晶體學研究并沒有解析出Ras-GTP二聚體的結(jié)構(gòu)，但由同源模建的方法提出了2種可能的結(jié)構(gòu)[10]。Ras突變是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中最常見的分子機制之一，迄今為止，人類癌癥中大概30%與Ras基因突變有關，且多數(shù)發(fā)生在胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌細胞，因此Ras基因突變所導致的惡性腫瘤已成為最難救治癌癥[11]。不同的Ras蛋白亞型分布于不同的細胞中導致了不同的腫瘤發(fā)生，H-Ras突變主要導致頸部癌;K-Ras突變主要導致胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌;N-Ras突變則主要導致皮膚癌和血液病[12]。Ras突變方式為點突變，大約99%的突變在12位和13位甘氨酸以及61位的谷氨酰胺[12]。Ras突變后會導致GAPs酶活性降低，Ras蛋白固有GTP酶活性降低，進而GAP介導的GTP水解過程受阻，使Ras蛋白持續(xù)活化，始終保持在GTP結(jié)合狀態(tài)[13]，最終導致惡性腫瘤的發(fā)生。基于Ras蛋白的重要作用，其成為靶向治療Ras突變所致惡性腫瘤的最佳靶點[14-17]。更為重要的是，腫瘤細胞中K-Ras突變又是最為常見的突變[12];雖然哪一種K-Ras剪接變體在腫瘤形成過程中最為重要，仍然存在爭議[18]，但無疑K-Ras蛋白在Ras突變腫瘤的靶向治療中是很重要的靶點。


本文編號：2949346