靶向蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的藥物發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化與抗腫瘤機(jī)制研究
發(fā)布時間：2020-12-25 14:09
表觀遺傳學(xué)是研究在不涉及DNA序列改變的情況下影響基因表達(dá)的可遺傳因素,表觀遺傳對細(xì)胞生長的各個環(huán)節(jié)存在復(fù)雜的分子調(diào)控機(jī)制。表觀遺傳調(diào)控的異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明,在多種腫瘤中存在表觀遺傳酶的異常表達(dá)或突變,這將導(dǎo)致相關(guān)的致癌信號通路被激活或抑癌通路受到抑制,從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此,靶向表觀遺傳靶點研發(fā)抗腫瘤藥物被認(rèn)為是重要的抗腫瘤治療方向。目前,已經(jīng)有靶向DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去乙�；敢约爱悪幟仕崦摎涿腹�8種表觀遺傳小分子藥物上市。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)家族是一類重要的表觀遺傳靶標(biāo)群,其負(fù)責(zé)催化細(xì)胞內(nèi)多種底物的精氨酸甲基化修飾。根據(jù)催化甲基化修飾狀態(tài)的不同,PRMT家族可分為三型:Ⅰ型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6及PRMT8,負(fù)責(zé)催化底物精氨酸單甲基化修飾(monomethylation,MMA)和不對稱二甲基化修飾(asymmetric dimethylation,ADMA);Ⅱ型包括PRMT5及PRMT9,負(fù)責(zé)催化單甲基化修飾和對...
【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市
【文章頁數(shù)】：133 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
PRMT催化底物精氨酸甲基化的機(jī)制Figure1.1ThecatalyticmechanismofsubstrateargininemethylationbyPRMT
圖 1.2 PRMT 家族通過催化不同底物發(fā)揮功能Figure 1.2 The PRMT family functions by catalyzing different substrates蛋白修飾位點的交叉調(diào)控機(jī)制[23]。PRMT8 是腦組織表達(dá)特異性的蛋白晶體實驗和功能實驗表明PRMT8通過形成四聚體結(jié)構(gòu)來行使底物識別催化功能[24]。值得注意的是，除了催化甲基轉(zhuǎn)移的功能外，PRMT8 還酶活性，其可以通過水解神經(jīng)細(xì)胞膜中的卵磷脂來調(diào)控浦肯野細(xì)胞的樹及運動協(xié)調(diào)能力[25]。對于 PRMT9，目前報道的修飾底物僅有 RNA 剪F3B2 和 SAP145，而 SAP145 是 U2 型小核糖核蛋白復(fù)合物的成員之T9 可以通過甲基化修飾 SAP145 蛋白的 508 位的精氨酸促進(jìn)小核糖核物的裝配和成熟，從而在 RNA 剪接過程中發(fā)揮重要作用[26,27]。綜上，件下，PRMT 蛋白通過催化細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中的各類底物，參與眾多重生物學(xué)過程，包括 DNA 修復(fù)、RNA 剪接、轉(zhuǎn)錄輔助激活、細(xì)胞周期調(diào)
可以顯著抑制膀胱癌和肺癌腫瘤細(xì)胞的增殖，并導(dǎo)致細(xì)胞 G0/G1 期阻滯；過表達(dá) PRMT1 基因可以顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，并可通過調(diào)控 Hippo通路介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）[31-33]。除了癌癥之外，PRMT1 的過表達(dá)在許多其他疾病中也被認(rèn)為是可能的致病因素[34]。例如，在小鼠模型中，持續(xù)的可卡因注射會使得小鼠腦部伏隔核的 PRMT1 表達(dá)水平上調(diào)，并且如果在伏隔核部位敲減PRMT1基因或注射PRMT1抑制劑，小鼠可卡因誘導(dǎo)的成癮行為會明顯減少，提示了抑制 PRMT1 可成為治療可卡因成癮的有效策略[35]。在脂多糖誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜炎小鼠模型中，PRMT1 的表達(dá)水平及其底物 ADMA 修飾水平均出現(xiàn)顯著上調(diào)，表明 ADMA 的表達(dá)水平可能可以成為子宮內(nèi)膜炎的生物學(xué)標(biāo)志物，并且抑制 PRMT1 活性對治療子宮內(nèi)膜炎有潛在價值[36]。在肺纖維化小鼠模型中，抑制PRMT1 的活性可以顯著降低由血小板源性生長因子所誘導(dǎo)的肺纖維化病變，同時 PRMT1 還參與了肺炎性增生氣道重塑過程[37]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve[J]. Samuel J.Harris,Jessica Brown,Juanita Lopez,Timothy A.Yap. Cancer Biology & Medicine. 2016(02)
本文編號：2937806
【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市
【文章頁數(shù)】：133 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
PRMT催化底物精氨酸甲基化的機(jī)制Figure1.1ThecatalyticmechanismofsubstrateargininemethylationbyPRMT
圖 1.2 PRMT 家族通過催化不同底物發(fā)揮功能Figure 1.2 The PRMT family functions by catalyzing different substrates蛋白修飾位點的交叉調(diào)控機(jī)制[23]。PRMT8 是腦組織表達(dá)特異性的蛋白晶體實驗和功能實驗表明PRMT8通過形成四聚體結(jié)構(gòu)來行使底物識別催化功能[24]。值得注意的是，除了催化甲基轉(zhuǎn)移的功能外，PRMT8 還酶活性，其可以通過水解神經(jīng)細(xì)胞膜中的卵磷脂來調(diào)控浦肯野細(xì)胞的樹及運動協(xié)調(diào)能力[25]。對于 PRMT9，目前報道的修飾底物僅有 RNA 剪F3B2 和 SAP145，而 SAP145 是 U2 型小核糖核蛋白復(fù)合物的成員之T9 可以通過甲基化修飾 SAP145 蛋白的 508 位的精氨酸促進(jìn)小核糖核物的裝配和成熟，從而在 RNA 剪接過程中發(fā)揮重要作用[26,27]。綜上，件下，PRMT 蛋白通過催化細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中的各類底物，參與眾多重生物學(xué)過程，包括 DNA 修復(fù)、RNA 剪接、轉(zhuǎn)錄輔助激活、細(xì)胞周期調(diào)
可以顯著抑制膀胱癌和肺癌腫瘤細(xì)胞的增殖，并導(dǎo)致細(xì)胞 G0/G1 期阻滯；過表達(dá) PRMT1 基因可以顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，并可通過調(diào)控 Hippo通路介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）[31-33]。除了癌癥之外，PRMT1 的過表達(dá)在許多其他疾病中也被認(rèn)為是可能的致病因素[34]。例如，在小鼠模型中，持續(xù)的可卡因注射會使得小鼠腦部伏隔核的 PRMT1 表達(dá)水平上調(diào)，并且如果在伏隔核部位敲減PRMT1基因或注射PRMT1抑制劑，小鼠可卡因誘導(dǎo)的成癮行為會明顯減少，提示了抑制 PRMT1 可成為治療可卡因成癮的有效策略[35]。在脂多糖誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜炎小鼠模型中，PRMT1 的表達(dá)水平及其底物 ADMA 修飾水平均出現(xiàn)顯著上調(diào)，表明 ADMA 的表達(dá)水平可能可以成為子宮內(nèi)膜炎的生物學(xué)標(biāo)志物，并且抑制 PRMT1 活性對治療子宮內(nèi)膜炎有潛在價值[36]。在肺纖維化小鼠模型中，抑制PRMT1 的活性可以顯著降低由血小板源性生長因子所誘導(dǎo)的肺纖維化病變，同時 PRMT1 還參與了肺炎性增生氣道重塑過程[37]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve[J]. Samuel J.Harris,Jessica Brown,Juanita Lopez,Timothy A.Yap. Cancer Biology & Medicine. 2016(02)
本文編號：2937806
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