自2000年首次從海洋黏細(xì)菌Archangium gephyra中分離得到tubulysins以來,其超強(qiáng)的抑制微管蛋白聚合和抑制新生血管生成的作用,引起藥物化學(xué)家的關(guān)注。自2000年至今研究者相繼完成了該類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定、生合成、全合成、構(gòu)效關(guān)系及藥物偶聯(lián)等系列工作,并將葉酸與tubulysin B的偶聯(lián)物EC1456作為晚期實(shí)體瘤治療藥物推進(jìn)臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)。本文將重點(diǎn)對tubulysins的分離鑒定、合成方法及構(gòu)效關(guān)系取得的研究進(jìn)展進(jìn)行概述,以期為該類化合物進(jìn)一步的藥物開發(fā)提供幫助。 

【文章來源】：中國海洋藥物. 2020年02期

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

Tubulysins系列化合物的4種氨基酸組成

合成的策略基本都是基于組成tubulysins的4個(gè)氨基酸部分,分別合成得到后再進(jìn)行氨基偶聯(lián)得到終產(chǎn)物(見圖3)。從整個(gè)分子骨架分析,該類化合物含有5個(gè)手性中心,所以合成中需要優(yōu)先考慮立體選擇性的控制。4個(gè)氨基酸中Mep較易合成,而Ile可以直接購買得到,因此合成的重點(diǎn)在于含有2個(gè)手性中心的α,γ-二取代的γ氨基酸Tuv和Tup(Tut)片段,其中Tuv還涉及到噻唑環(huán)的構(gòu)建以及不穩(wěn)定的N,O-縮醛側(cè)鏈的引入。2002年,H?fle[13]從2種氨基醇出發(fā)合成得到了Tuv和Tup,由于合成過程中沒有控制手性,最終以低收率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。2004年,Friestad[14]通過錳介導(dǎo)的自由基偶聯(lián)反應(yīng),分別以77%和56%的收率得到了輔基結(jié)合的Tuv和Tup片段(dr=98∶2),但所用試劑Mn2(Co)10的價(jià)格較貴且手性輔基脫除過程可能遭到破壞。

Tubulysins的構(gòu)效關(guān)系


本文編號：2936773