順鉑（Cisplatin,CP）能夠阻止DNA復(fù)制并影響RNA和蛋白質(zhì)的合成,促使腫瘤細(xì)胞凋亡,廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤的治療。順鉑進(jìn)入體循環(huán)后主要蓄積在腎臟而產(chǎn)生腎毒性,常因發(fā)生急性腎損傷或腎衰竭而限制其臨床應(yīng)用。水化療法可以減輕順鉑誘導(dǎo)腎毒性的發(fā)生,但仍有約40%的患者在接受水化治療后出現(xiàn)腎損傷,目前尚無藥物能夠?qū)Υ诉M(jìn)行有效保護(hù),因此如何在順鉑化療期間保證治療效果的同時減輕腎毒性是目前亟需解決的關(guān)鍵問題。奧美拉唑（Omeprazole,OME）是經(jīng)典的質(zhì)子泵抑制劑,常用于緩解腫瘤患者化療過程中的胃部不適。臨床回顧性分析結(jié)果表明,奧美拉唑能夠減輕順鉑化療患者的腎毒性,但具體作用機(jī)制尚未明確,因此本課題通過順鉑誘導(dǎo)腎小管上皮HK-2細(xì)胞損傷模型和SD大鼠急性腎損傷模型,在細(xì)胞和動物水平上驗證奧美拉唑?qū)τ陧樸K腎毒性的保護(hù)作用,深入探討其作用機(jī)制,并通過人肝癌HepG2細(xì)胞系和肝癌H22荷瘤小鼠探究奧美拉唑?qū)τ陧樸K抗腫瘤作用的影響。本課題內(nèi)容主要分為以下部分:1.在動物和細(xì)胞水平上驗證奧美拉唑?qū)樸K誘導(dǎo)的腎損傷具有保護(hù)作用。研究方法:本課題選擇SD大鼠和腎小管上皮HK-2細(xì)胞作為研究對象,明... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：178 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

順鉑誘導(dǎo)腎損傷的分子機(jī)制及病理變化

圖 1.2. PPIs 抑制 V-ATPase 對腫瘤細(xì)胞和酸性囊泡的影響Fig.1.2 Scheme of the impact of V-ATPase inhibited by PPIs on tumor cells andLysosomal-type vesicleADP, Adenosine diphosphate; ATP, Adenosine triphosphate此外，PPIs 能夠抑制自噬的發(fā)生增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。泮托拉唑能高溶酶體 pH 減少自噬體的形成，使腫瘤細(xì)胞對于紫杉醇敏感性增加；蘭索可提高酸性核內(nèi)體的 pH 值，增強(qiáng)阿霉素的滲透作用，促使阿霉素進(jìn)入核內(nèi)基因結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞的糖代謝、核酸代謝以及鐵代謝等變化與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切，研究發(fā)現(xiàn)，PPIs 能夠抑制丙酮酸激酶（糖酵解限速酶）M2 的活性，同時性環(huán)境下抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1/2 的磷酸化進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用。

圖 1.3 OME 通過 OCT2 降低 CP 誘導(dǎo)腎毒性的機(jī)制圖Scheme of the protective effect of OME on CP-induced renal inregulating the expression of OCT2n; OME, Omeprazole; MATE1, multidrug and toxin extrusion; OCT2, O 2; P-gp, P-glycoprotein 1; MRP2, Multidrug resistance-associated protei美拉唑能夠減輕順鉑誘導(dǎo)腎毒性美拉唑減輕順鉑腎毒性的相關(guān)研究關(guān)于奧美拉唑減輕順鉑腎毒性的相關(guān)研究較少，一項臨床回 年期間 133 名接受 PPIs、順鉑和 5-氟尿嘧啶治療患者的腎表明聯(lián)合應(yīng)用 PPIs 治療患者的腎毒性發(fā)生率（12 %）明顯 治療的患者 (30 %)，同時聯(lián)合給藥組未觀察到＞2 級的腎臨床劑量的 PPIs 可以改善患者的腎損傷程度[138]。美拉唑可能成為順鉑腎毒性的保護(hù)藥物

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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