炎性腸病（Inflammatory bowel disease,IBD）是一組反復發(fā)作的慢性胃腸道炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉,甚至血便,由于其病程反復、遷延難愈,嚴重影響患者的生活質量。其病因和發(fā)病機制至今尚未明確,但已有研究顯示與腸黏膜白細胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）的數(shù)量增加密切相關。內生性白細胞介素1受體拮抗劑（Interleukin 1 receptor antagonist,IL1Ra）可抑制IL-1β介導的信號通路,減輕或消除IL-1β引起的生物效應,抑制相關次級炎癥因子的產生,起到緩解或治療炎性腸病的作用。IL1Ra作為蛋白質,直接口服給藥易受到消化道極端pH值以及蛋白酶降解的影響從而喪失完整結構及生物活性,而注射給藥存在半衰期短、注射部位過敏反應等問題。海藻酸-殼聚糖（Alginate-chitosan,ALG-CHI）微囊具有pH響應性,用于保護IL1Ra在消化道傳遞中的活性,并且可于結腸部位較高的pH環(huán)境下釋放蛋白質藥物,從而達到口服IL1Ra原位治療IBD的目的,提高患者的用藥依從性。本課題構建了可誘導表達IL1Ra的大腸桿菌BL... 

【文章來源】：江蘇大學江蘇省

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

IL-1β的產生及炎癥發(fā)生Fig.1.1IL-1βproductionandinflammationIL1Ra是一種內源性的IL-1β抑制劑，可特異性結合IL-1受體，但不誘導任

圖 1.2 IL1Ra 對 IL-1β 信號的阻斷作用Fig.1.2 Blockade of IL-1β signaling by IL1Ra（注：IL-1β：白介素-1β；IL1Ra：白介素 1 受體拮抗劑；IL-1R：白介素-1 受體；IL1RAcP：白介素-1 受體輔助蛋白）.4 用于 IBD 治療的傳統(tǒng)藥物傳統(tǒng)上用于治療 IBD 的藥物主要包括 5-氨基水楊酸(5-Aminosalicylic aSA)，糖皮質激素（Glucocorticoids，GLCs），免疫抑制劑等[28]。5-ASA 是用于治療 UC 的主要藥物之一，可有效地化學預防結腸癌，但期長，有急、慢性腎毒性作用[29]。糖皮質激素常用于中、重度和經氨基水無效的 IBD 患者，雖然治療有效率高，但長期使用容易產生高血壓、糖尿病重不良反應，還會使患者存在一定依賴性[30]。用于治療 IBD 的免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、環(huán)孢CyclosporinA，CsA）和他克莫司（Tacrolimus，又名 FK506）等[31]，主要

D-甘露糖醛酸（M-嵌段）和 α-L-古洛糖醛酸（G-嵌段）并由不同比例的 GM、MM 和 GG 片段構成[73]。海藻酸鈉的可生物降解性，低毒性，粘膜黏附性和化學多功能性是眾所周知的，但其能夠在水性介質中形成穩(wěn)定凝膠和通過添加多價陽離子形成交聯(lián)物的獨特性質使得該生物聚合物更有利于藥物遞送和細胞固定化方面[74]。Ca2+能夠與古洛糖醛酸部分的羰基產生相互作用，得到一個“egg-box”的三維網絡結構[75]，如圖 1.3。殼聚糖是天然多糖中唯一存在的堿性陽離子多糖，具有可生物降解性和良好的生物黏附性[76]，憑借其獨特的陽離子性質，通過靜電作用與海藻酸形成網狀聚電解質復合物[77]。在酸性條件下，殼聚糖所帶的正電荷增加，從而增強與海藻酸間的靜電作用，減弱分子內氫鍵作用，形成致密的保護膜，保護微囊的內容物；在偏堿性條件下，殼聚糖所帶的正電荷減少，使兩者的結合松散，海藻酸鈣凝膠部分吸水溶脹，Ca2+被稀釋，使微囊內容物被釋放出來[78]，如圖 1.4 所示。本實驗通過構建海藻酸鈉-殼聚糖 pH 響應型微囊保護內容物達到結腸藥物遞送的目的。


本文編號：2896128