泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system,UPS)是體內(nèi)水解細胞周期調(diào)控蛋白的重要通路,它的異常會引起多種疾病的發(fā)生,如:腫瘤、阿爾茨海默癥等,因此,UPS已經(jīng)成為重要的抗腫瘤通路,其中蛋白酶體是這一通路中重要的藥物設(shè)計靶點。目前針對蛋白酶體的抑制劑種類較多,可分為肽及非肽兩大類。肽類抑制劑中硼酸類藥物硼替佐米(Bortezomib)以及環(huán)氧酮類藥物卡非佐米(Carfilzomib)為治療骨細胞瘤的一線藥物;非肽類抑制劑β-內(nèi)酯類藥物馬瑞佐米(Marizomib)也已經(jīng)入臨床III。本課題選取肽類藥的肽片斷及β-內(nèi)酯類藥物的內(nèi)酯藥效團,拼合成單環(huán)β-內(nèi)酯肽類抑制劑。通過逆合成分析確定合成路線,并合成得到7個目標化合物。所有中間體及目標化合物均經(jīng)~1H-NMR,~(13)C-NMR和HRMS進行結(jié)構(gòu)表征。目標化合物經(jīng)體外酶活性測試,其中化合物NZ-1表現(xiàn)出較好的抑制活性(IC_(50)=52.90±0.24nM)。利用Gold對接軟件分析內(nèi)酯類化合物結(jié)合模式,為開發(fā)20S蛋白酶體抑制劑提供理論依據(jù)。
【學(xué)位單位】：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

的設(shè)計、合成與活性研究言目前為止，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）仍然是一種無法治愈病，近幾十年來針對該疾病的新藥物不斷出現(xiàn)，如蛋白酶體抑制劑（proteasohibitor）、免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory agents, IMIDs）等的開發(fā)利用中蛋白酶體抑制劑得到了人們的廣泛關(guān)注。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system, UPS）參與細胞分化、凋亡、蛋白質(zhì)調(diào)控等過程，因此是生物體內(nèi)非常重要的蛋白質(zhì)降解途徑1,2。統(tǒng)由 26S 蛋白酶體和三個泛素酶，即泛素活化酶（ubiquitin activating enzy1）、泛素結(jié)合酶（ubiquitin conjugating enzyme, E2）、泛素連接酶（ubi -quitrotein ligase, E3）組成3。在泛素活化酶（E1），泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連（E3）的作用下，酶促反應(yīng)首先將待水解蛋白進行泛素化標記，隨后被蛋體特異性識別，最終被降解為小分子肽片段4（如圖 1）。

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文4 個環(huán)層層疊加，形成圓桶狀結(jié)構(gòu)7。環(huán)上催化活性位點為胰凝乳蛋T-L）、胰蛋白酶樣（T-L）、半胱天冬酶樣（C-L），分別位于 β5、β（如圖 2）。目前 20S 蛋白酶體抑制劑（PIs）主要針對胰凝乳蛋白的 β5 亞基8,9。a b

圖 8 乳胞素轉(zhuǎn)化為 Omuralidealinispora tropica 中分離出來的小分子次級0=2.6nM, β2 IC50=21nM, β1 IC50=430nM）是之一，目前已進入臨床三期（Marizomib）inosporamide A與Thr1共價連接。在結(jié)構(gòu)上 C-5 上的異丙基，氯乙基取代在 C-2 處的,19為：β-內(nèi)酯環(huán)的羰基碳原子與催化的 N鏈形成環(huán)狀四氫呋喃（THF）環(huán)，其中 T C3-O 親核加成到氯乙基上，產(chǎn)生環(huán)醚（
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本文編號：2875379