在過去的幾十年間,人們發(fā)現(xiàn)了與腫瘤相關(guān)的多條關(guān)鍵信號通路。腫瘤的發(fā)生依賴這些信號通路使正常細(xì)胞無限增生,侵潤和轉(zhuǎn)移等。其中PI3K/Akt/mTOR信號通路作為腫瘤藥物開發(fā)最主要的信號通路之一。吡啶并嘧啶類化合物具有很高的醫(yī)藥及農(nóng)藥等生物活性,在腫瘤藥物中有著重要的研究價值和商業(yè)價值。為了獲取活性更強(qiáng)的mTOR抑制劑,本文參考了進(jìn)入臨床研究的吡啶并嘧啶類化合物的數(shù)據(jù)以及構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計并合成出了以吡啶并嘧啶結(jié)構(gòu)為母核,含長鏈的脲末端為飽和脂肪鏈或者脂肪(雜)環(huán)結(jié)構(gòu)為側(cè)鏈片段的一系列未見文獻(xiàn)報道的新化合物。在合成過程中,對已有路線進(jìn)行了工藝優(yōu)化,對未見報道的路線進(jìn)行了設(shè)計和優(yōu)化,在此基礎(chǔ)上得到了一個原料易得,操作簡便且產(chǎn)率高的方法。該方法由2-氨基煙酸出發(fā),第一步溴參與親電取代得到2-氨基-5-溴煙酸。第二步與尿素關(guān)環(huán)生成產(chǎn)率極高的6-溴吡啶并嘧啶-2,4-二醇。第三步與POCl_3/DIEA試劑合成高度官能化的吡啶并嘧啶類化合物的衍生物。最后通過Suzuki反應(yīng)與脲末端為飽和脂肪鏈或者脂肪(雜)環(huán)硼酸(酯)類化合物偶聯(lián)。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和~1H NMR確證,并進(jìn)行了初步腫瘤活性的篩選。
【學(xué)位單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R91;R96
【部分圖文】：

州大學(xué)碩士學(xué)位論文 吡啶并嘧啶類化合物的設(shè)計及抗腫瘤活性研究要的一條通路（如圖 1.1）。在控制多種細(xì)胞間信號傳導(dǎo)上有著重要的作用，調(diào)控細(xì)胞的多種重要生理功能都有作用，比如細(xì)胞生長、增殖、分化、遷移、存活，血管生成以及葡萄糖代謝等[5,6]。PI3K-Akt-mTOR 信號通路的異常激活和人類腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。PI3K 是一種癌蛋白其下游蛋白主要是 Akt 和 mTOR 兩種。1977 年，Akt 被發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)，在細(xì)胞內(nèi)擁有 Akt1、Akt2 和 Akt3 三種亞型。mTOR是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與機(jī)體內(nèi)其它蛋白形成兩種不同復(fù)合體（mTORC1 和 mTORC2）來調(diào)節(jié)細(xì)胞自身形態(tài)和細(xì)胞生長[7]。

化合物A1的質(zhì)譜圖

化合物A1的氫譜圖
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Shah MH;Ito T;張信華;;依維莫司治療進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的前瞻、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(RADIANT-3)[J];消化腫瘤雜志(電子版);2011年02期

本文編號：2868586