高血壓是當(dāng)前影響居民健康水平的一種主要慢性病,針對高血壓有關(guān)酶系研究特異性藥物成為當(dāng)今的熱門研究方向,其中血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)就是一個(gè)重要的研究靶點(diǎn)。ACE的結(jié)構(gòu)信息目前已經(jīng)被大量的研究,針對ACE的結(jié)構(gòu)特征,尋找能與其特異性結(jié)合的小分子作為抑制劑在未來的新藥研發(fā)中具有良好的應(yīng)用前景。通過分子對接軟件使用高通量虛擬篩選方法可以獲得大量的ACE酶與小分子配體的結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息,但對于未知的配體,這種結(jié)合是否具有活性是無法判斷的。本項(xiàng)研究中,首先評估AutoDock與Auto Dock Vina這兩個(gè)對接軟件能否將有活性與無活性對接結(jié)果進(jìn)行區(qū)分,研究發(fā)現(xiàn)對于大部分受體,這兩個(gè)軟件的區(qū)分效果并不好。為了尋找能夠?qū)Φ鞍?配體結(jié)合效果進(jìn)行評估的方法,我們對深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行了探索。深度學(xué)習(xí)方法最近在圖像識別,自然語言處理等眾多領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用,并取得了很好的效果,本項(xiàng)研究的思路就是來源于圖像識別�？梢詫⒋罅恳阎Y(jié)合效果的配體與ACE的結(jié)合構(gòu)象作為輸入向量,對應(yīng)的結(jié)合效果作為輸出向量來訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從結(jié)構(gòu)與對接結(jié)果之間自動(dòng)學(xué)習(xí)其相關(guān)規(guī)律,從而達(dá)到能對未知配體的結(jié)合效果進(jìn)行預(yù)測的效果。本次研究中分別使用了AutoDock和AutoDock Vina的對接結(jié)果對深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練和評估,尋找預(yù)測效果最好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層數(shù)設(shè)置。研究發(fā)現(xiàn),不同的對接軟件生成的對接結(jié)構(gòu)對與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練并沒有明顯影響,對于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來說,最佳層數(shù)設(shè)置是只有1層隱藏層,隱藏層節(jié)點(diǎn)數(shù)是480,再此條件下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對測試集的預(yù)測準(zhǔn)確率在85%~90%之間;卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測效果要優(yōu)于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),它對測試集最好的預(yù)測準(zhǔn)確率在95%~98%之間,此時(shí)的層數(shù)設(shè)置為2個(gè)卷積層,每個(gè)卷積層后面接1個(gè)池化層,然后再接一個(gè)5層的全連接層。深度學(xué)習(xí)方法對于未知配體對蛋白受體的結(jié)合效果具有很高的預(yù)測準(zhǔn)確率,在未來新藥開發(fā)等領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R91
【部分圖文】：

圖 2.1 人工神經(jīng)結(jié)構(gòu)示例經(jīng)網(wǎng)絡(luò)如圖 2.1 所示，每個(gè)圓圈代表一個(gè)神經(jīng)元，神經(jīng)元又叫做經(jīng)元都可以接受多個(gè)輸入值，并產(chǎn)生一個(gè)輸出值。箭頭方向指向神經(jīng)元，一個(gè)輸出值可以輸出到多個(gè)神經(jīng)元。同時(shí)可以看出，神層的，最左邊的一層叫做輸入層，最右邊的叫做輸出層，中間的層。層與層之間的神經(jīng)元有連接，而同一層神經(jīng)元之間沒有連接多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)稱為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)用最廣泛的一種深度學(xué)習(xí)方法。知器最初由 Frank Rosenblatt 在 19 世紀(jì) 50 年代發(fā)明的[58]。一個(gè)感多個(gè)輸入值，每個(gè)輸入值都有一個(gè)與之對應(yīng)的權(quán)重值，而輸出值入值以及權(quán)重求出并與一個(gè)閾值進(jìn)行比較，求出結(jié)果的方法叫做例來說，如果一個(gè)神經(jīng)元的輸出是 0 或 1，那么可以使用這樣一個(gè)

圖 3.1 將配體分別使用 AutoDock果繪制的ROC曲線，橫坐標(biāo)為假陽性率AutoDock 的 ROC 曲線用紅顏色表示和 AutoDock Vina 對接到對應(yīng)結(jié)合靶點(diǎn)所得結(jié)橫坐標(biāo)為假陽性率（F Score），縱坐標(biāo)為真陽性率曲線用紅顏色表示，AutoDock Vina 的 ROC 曲線使用黑色表示。19縱坐標(biāo)為真陽性率（T Score），

圖 3.2 將配體分別使用 AutoDock果繪制的ROC曲線，橫坐標(biāo)為假陽性率AutoDock 的 ROC 曲線用紅顏色表示單從 ROC 曲線上來看對于相當(dāng)大的一部分受體究進(jìn)一步求出 ROC 曲線的3.1 所示。從表 3.1 來看，AutoDockAutoDock的AUC值低于的 AUC 低于 0.5 的有 9 個(gè)結(jié)合效果的預(yù)測分類是非常差勁的能顯示出很好的分類效果和 AutoDock Vina 對接到對應(yīng)結(jié)合靶點(diǎn)所得結(jié)橫坐標(biāo)為假陽性率（F Score），縱坐標(biāo)為真陽性率曲線用紅顏色表示，AutoDock Vina 的 ROC 曲線使用黑色示。曲線上來看，兩種對接軟件的對配體結(jié)合效果的區(qū)分并不明顯對于相當(dāng)大的一部分受體，兩種對接軟件的預(yù)測能力非常接近。對此AUC 值來對兩種對接軟件進(jìn)行比較，比較結(jié)果如表與 AutoDock Vina 的分類效果并不理想0.5的有17個(gè)，而小于0.7的有34個(gè)；而AutoDock Vina個(gè)，而小于 0.7 的有 26 個(gè)，使用這兩個(gè)對接軟件對底物結(jié)合效果的預(yù)測分類是非常差勁的。盡管對于特定的底物，兩種對接軟件有時(shí)能顯示出很好的分類效果，如對于 RXR，AutoDock Vina 的 AUC 值為縱坐標(biāo)為真陽性率（T Score），曲線使用黑色表兩種對接軟件的對配體結(jié)合效果的區(qū)分并不明顯，對此，本項(xiàng)研比較結(jié)果如表的分類效果并不理想，其中使用這兩個(gè)對接軟件對底物兩種對接軟件有時(shí)0.93；或
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 李鎰沖;王麗敏;姜勇;李曉燕;張梅;胡楠;;2010年中國成年人高血壓患病情況[J];中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志;2012年05期

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