目前,約有40%以上的藥物屬于難溶性化合物,嚴重降低了其的胃腸道吸收,并最終限制了它們的臨床應用。因此,增加藥物的溶出度對提高其在體內(nèi)的生物利用度至關重要。制備固體分散體是目前增加難溶性藥物的溶解度及溶出度最為常用的方法之一,適合于其工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法包括熱熔擠出法、噴霧干燥法、噴霧冷凝法和流化床包衣法等。本課題以非諾貝特為模型藥物,分別采用熱熔擠出法和噴霧冷凝法制備固體分散體,促進藥物溶出,提高體內(nèi)生物利用度,并探索兩種固體分散體的增溶機制,考察了固體分散體的穩(wěn)定性及晶核、貯存溫度和濕度對穩(wěn)定性的影響。論文首先通過考察非諾貝特在不同介質(zhì)中的平衡溶解度,確定了工藝和處方篩選的溶出介質(zhì)為0.3%的SDS溶液。建立了紫外分光光度法測定非諾貝特固體分散體中的藥物含量和體外溶出度的方法,發(fā)現(xiàn)非諾貝特的濃度與290 nm處的吸光度呈良好的線性關系,回收率98.08%~100.84%,日內(nèi)和日間精密度較好,RSD均小于2.00%,表明方法學準確可靠。其次,采用熱熔擠出法制備了非晶態(tài)的非諾貝特固體分散體,以藥物體外溶出度為指標,考察了載體材料的種類和用量、擠出溫度和轉速等因素的影響,確定非諾貝特固體分散體的最終制備處方及工藝如下:FNB/PVP K30=1/5(w/w),擠出溫度為140℃,螺桿轉速為30 rpm。穩(wěn)定性影響因素試驗考察發(fā)現(xiàn)FNB-PVP K30 SDs的穩(wěn)定性受晶核、貯存溫度和濕度的共同影響,加速試驗結果也表明固體分散體在40℃/75%RH條件下發(fā)生了相分離,有部分藥物微晶析出,穩(wěn)定性較差。同時通過對載體潤濕性、液相抑晶及增溶性能等研究,發(fā)現(xiàn)PVP K30不能有效地抑制液相結晶,高濃度的PVP K30反而降低了SDS的增溶效果,表明該固體分散體的溶出度的改善是藥物非晶態(tài)的高能態(tài)和潤濕性提高兩種機制共同作用的結果。同時,采用噴霧冷凝法制備了微晶態(tài)的非諾貝特固體分散體,單因素考察了載體種類及用量、熔融溫度與霧化壓力等因素對藥物體外溶出度的影響,確定噴霧冷凝法制備非諾貝特固體分散體的最優(yōu)處方工藝為:FNB/PEG 6000=1/1(w/w),霧化壓力為0.2 MPa,熔融溫度為120℃。所得非諾貝特固體分散體為粒徑很小的粉末(D_(50)=32.14μm),P-XRD圖譜中藥物在6.18、12.54、17.84°處的衍射峰強度小于熱熔擠出法制得的固體分散體和物理混合物,表明除了潤濕性,粒徑和結晶的不同是其提高溶出度的主要機制。加速試驗結果顯示,FNB-PEG 6000 SDs的外觀和性狀、藥物含量和體外溶出度均未見明顯改變,表明該非諾貝特固體分散體的穩(wěn)定性較好。最后,對兩種工藝制得固體分散體在大鼠的體內(nèi)吸收效果進行了考察,并與其物理混合物及市售非諾貝特片進行比較。以吲哚美辛為內(nèi)標物,建立了高效液相色譜法測定血漿樣品中非諾貝特含量的方法。方法學結果顯示,生物樣品平均回收率100.36%,日內(nèi)和日間精密度較好,RSD均小于15.00%,表明該方法學準確可靠。其次將大鼠隨機分成五組,分別灌胃給予五種非諾貝特制劑,各個時間點采用眼眶取血法獲得血漿樣品,通過甲醇沉淀法處理蛋白,采用高效液相色譜法測定各時間點的藥物濃度,計算各組的T_(max)、C_(max)、AUC_(0→t)及AUC_(0→∞)值,結果顯示自制固體分散體具有良好的生物利用度,其中FNB-PVP K30 SDs是其物理混合物的6~7倍,是市售制劑的2~3倍,而FNB-PEG 6000 SDs是其物理混合物的16~17倍,是市售制劑的4~5倍。
【學位單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【文章目錄】：
致謝
摘要
ABSTRACT
縮略詞簡表
第一章 緒論
    1.1 固體分散體的研究進展
        1.1.1 固體分散體的載體種類
        1.1.2 固體分散體的制備方法
        1.1.3 固體分散體的物相鑒別
    1.2 課題設計及研究意義
第二章 處方前研究
    2.1 儀器與試藥
        2.1.1 儀器
        2.1.2 試藥
    2.2 方法
        2.2.1 非諾貝特含量測定方法學
        2.2.2 非諾貝特在不同介質(zhì)中的平衡溶解度
        2.2.3 固體分散體的藥物含量測定
        2.2.4 溶出度測定方法
    2.3 結果與討論
        2.3.1 非諾貝特含量測定方法學
        2.3.2 非諾貝特在不同介質(zhì)中的平衡溶解度
    2.4 小結
第三章 熱熔擠出法制備非諾貝特固體分散體及其機制探究
    3.1 儀器與試藥
        3.1.1 儀器
        3.1.2 試藥
    3.2 方法
        3.2.1 處方和工藝考察
        3.2.2 物相鑒別
        3.2.3 增溶機制探究
        3.2.4 穩(wěn)定性試驗
    3.3 結果與討論
        3.3.1 處方和工藝考察
        3.3.2 物相鑒別
        3.3.3 增溶機制探究
        3.3.4 穩(wěn)定性試驗
    3.4 小結
第四章 噴霧冷凝法制備非諾貝特固體分散體及其機制探究
    4.1 儀器與試藥
        4.1.1 儀器
        4.1.2 試藥
    4.2 方法
        4.2.1 處方和工藝考察
        4.2.2 物相鑒別
        4.2.3 機制探究
        4.2.4 穩(wěn)定性考察
    4.3 結果與討論
        4.3.1 處方篩選和工藝考察
        4.3.2 物相鑒別
        4.3.3 機制探究
        4.3.4 穩(wěn)定性試驗
    4.4 小結
第五章 大鼠體內(nèi)生物利用度研究
    5.1 儀器與試藥
        5.1.1 儀器
        5.1.2 試藥
        5.1.3 動物
    5.2 方法
        5.2.1 體內(nèi)分析方法的建立
        5.2.2 動物實驗方法
    5.3 結果與討論
        5.3.1 體內(nèi)分析方法的建立
        5.3.2 動物實驗結果
    5.4 小結
全文總結及展望
參考文獻
攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文和專利

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