發(fā)布時(shí)間：2020-10-26 22:31

　　 對(duì)藥品中雜質(zhì)的控制是保障人民用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來(lái)，“雜質(zhì)譜控制”的理念逐漸成熟，強(qiáng)調(diào)對(duì)藥品中的每一個(gè)雜質(zhì)依據(jù)其特性分別進(jìn)行合理的控制。復(fù)雜體系樣品的分離分析作為雜質(zhì)譜控制的第一環(huán)節(jié)尤為重要。有關(guān)物質(zhì)控制是藥品雜質(zhì)譜控制的主要內(nèi)容。縱觀各國(guó)藥典，利用反相液相色譜系統(tǒng)分析有關(guān)物質(zhì)已成為藥品質(zhì)量控制的主流。在對(duì)復(fù)雜樣品有關(guān)物質(zhì)HPLC方法的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)中，如何主動(dòng)認(rèn)知分析對(duì)象的雜質(zhì)譜、明確影響雜質(zhì)分離的關(guān)鍵因素、確定每一個(gè)雜質(zhì)的峰位，一直是藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、企業(yè)、科研人員關(guān)注的熱點(diǎn)。 本文根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析中的“拉姆斯菲爾德四象限(Rumsfeld Quadrants)”理論，提出了基于風(fēng)險(xiǎn)分析的HPLC分析體系的“四象限”評(píng)價(jià)策略。通過(guò)回答兩個(gè)問(wèn)題：(1)雜質(zhì)已知還是未知；(2)雜質(zhì)是否被分析方法檢出，將雜質(zhì)分析結(jié)果分為四象限考慮。四個(gè)象限具有不同的意義：第一象限代表被檢出的已知雜質(zhì)，第二象限代表被檢出的未知雜質(zhì)，第三象限代表未檢出的未知雜質(zhì)，第四象限代表未檢出的已知雜質(zhì)。第一象限表征方法對(duì)已知雜質(zhì)的檢測(cè)能力，理想的HPLC方法應(yīng)使得所有的已知雜質(zhì)都出現(xiàn)在第一象限；如果已知雜質(zhì)未在HPLC色譜系統(tǒng)中檢出，就構(gòu)成了第四象限，其反映分離方法自身的缺陷；第二象限表征方法對(duì)未知雜質(zhì)的檢出能力，理想的分析方法應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)樣品中新出現(xiàn)的各類雜質(zhì)；如果新出現(xiàn)的雜質(zhì)（雜質(zhì)未知）未能被方法檢出，就是第三象限表征的情況。 “四象限”評(píng)價(jià)策略包括以下五部分工作：第一，主動(dòng)認(rèn)知分離對(duì)象，即雜質(zhì)譜。我們通過(guò)對(duì)抗生素的生物合成途徑、生產(chǎn)工藝和降解反應(yīng)機(jī)理的總結(jié)，認(rèn)知其雜質(zhì)譜的復(fù)雜性。第二，優(yōu)化HPLC分析方法，提高方法對(duì)復(fù)雜樣品中雜質(zhì)的檢出能力，即擴(kuò)大第一、二象限范圍，降低第三象限風(fēng)險(xiǎn)。我們?cè)诔浞痔接懮V分離過(guò)程中的關(guān)鍵影響因素的基礎(chǔ)上，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Design of Experiment,DOE)的方法優(yōu)化色譜分析方法。第三，識(shí)別已知雜質(zhì)，推測(cè)未知雜質(zhì)，即確定第一象限的雜質(zhì)，并推測(cè)第二象限雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，我們采用柱切換LC-MS技術(shù)，結(jié)合對(duì)已知雜質(zhì)MS裂解規(guī)律的認(rèn)識(shí)鑒別色譜峰。第四，預(yù)測(cè)樣品中未出現(xiàn)的已知雜質(zhì)即第四象限雜質(zhì)在色譜系統(tǒng)中的保留值。我們通過(guò)探討雜質(zhì)譜的定量結(jié)構(gòu)-保留關(guān)系(QSRR)，預(yù)測(cè)第四象限雜質(zhì)的保留值。第五，開(kāi)發(fā)選擇性差異較大的互補(bǔ)分離方法，驗(yàn)證優(yōu)化方法的分離能力。本論文未涉及此方面的工作。 本文以雜質(zhì)譜豐富的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和青霉素類抗生素為分析對(duì)象，首次將“四象限”策略用于評(píng)價(jià)其復(fù)雜的雜質(zhì)譜HPLC分析方法。通過(guò)對(duì)上述內(nèi)容的研究，促進(jìn)了兩類抗生素分析方法的提高和雜質(zhì)譜的完善。
【學(xué)位單位】：中國(guó)食品藥品檢定研究院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2014
【中圖分類】：O657.72;R917
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 引言
    1.1 課題背景
    1.2 何為“四象限”策略？
    1.3 “四象限”策略體系的構(gòu)建
    1.4 “四象限”策略的來(lái)源與應(yīng)用
    1.5 本章小結(jié)
第2章 對(duì)復(fù)雜樣品雜質(zhì)譜的認(rèn)知
    2.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雜質(zhì)譜的認(rèn)知
    2.2 青霉素類抗生素雜質(zhì)譜的認(rèn)知
    2.3 本章小結(jié)
第3章 采用基于雜質(zhì)譜認(rèn)知的試驗(yàn)設(shè)計(jì)理念優(yōu)化復(fù)雜樣品 HPLC 分析體系
    3.1 引言
    3.2 采用 DOE 理念優(yōu)化 HPLC 方法的意義
    3.3 采用 DOE 理念優(yōu)化 HPLC 方法的步驟
    3.4 采用 RSM 方法優(yōu)化交沙霉素 HPLC 分析方法
    3.5 其他藥物 HPLC 分析方法優(yōu)化結(jié)果
    3.6 本章小結(jié)
第4章 采用 LC-MS 手段鑒定色譜峰
    4.1 引言
    4.2 對(duì)抗生素質(zhì)譜裂解規(guī)律的認(rèn)識(shí)
    4.3 采用 LC-MS 手段鑒定交沙霉素 HPLC 方法中的色譜峰
    4.4 采用 LC-MS 手段評(píng)價(jià)丙酸交沙霉素 HPLC 分析體系
    4.5 采用 LC-MS 手段評(píng)價(jià)醋酸麥迪霉素 HPLC 分析體系
    4.6 采用 LC-MS 手段評(píng)價(jià)青霉素 HPLC 分析體系
    4.7 本章小結(jié)
第5章 雜質(zhì)譜的定量結(jié)構(gòu)-保留相關(guān)性研究
    5.1 引言
TM軟件構(gòu)建醋酸麥迪霉素雜質(zhì)譜的 QSRR 模型'>    5.2 采用 ADMET Predictor^TM軟件構(gòu)建醋酸麥迪霉素雜質(zhì)譜的 QSRR 模型
    5.3 本章小結(jié)
第6章 實(shí)驗(yàn)材料與方法
    6.1 試藥
    6.2 儀器
    6.3 LC-MS 條件
第7章 論文總結(jié)
附錄
    1.1 采用 RSM 優(yōu)化丙酸交沙霉素 HPLC 分析方法
    1.2 采用 RSM 優(yōu)化醋酸麥迪霉素 HPLC 分析方法
    1.3 采用 RSM 優(yōu)化青霉素 HPLC 分析方法
    1.4 采用 DOE 理念優(yōu)化異惡唑類青霉素 HPLC 分析方法
參考文獻(xiàn)
綜述 親水作用色譜柱及其應(yīng)用進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
致謝

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2857603