腦部疾病治療藥物普遍面臨因透過血腦屏障效率低而發(fā)揮藥效不理想的狀況,并伴有全身毒副作用大等問題。我們將狂犬病毒糖蛋白衍生肽15(Rabies Virus Glycoprotein-derived Peptide 15,RVG-15)肽連接于聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(Polyethylene glycol-Distearoyl phosphoethanolamine,PEG-DSPE),合成了腦靶向載體狂犬病毒糖蛋白衍生肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG_(2000)-RVG-15)以能解決小分子化學(xué)藥物入腦瓶頸問題和降低其全身毒副作用。首先通過一步自組裝法,使用腦靶向載體DSPE-PEG_(2000)-RVG-15包封阿霉素制備納米膠束。膠束粒徑大小為14.19±0.21nm。膠束的包封率為94.76%;載藥量為14.43%。體外釋放研究提示在腫瘤pH較低的微環(huán)境下該聚合物釋放藥物的效率比其他正常環(huán)境下高。腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞對阿霉素(DOX)RVG-15-PMs的攝取效率明顯高于DOX溶液,且C6細(xì)胞對DOX RVG-15-PMs的攝取具有明顯時間依賴性。細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8法檢測DSPE-PEG_(2000)-RVG-15材料的細(xì)胞毒性發(fā)現(xiàn),在24小時或48小時的培養(yǎng)后,樣品的濃度在0.01到1000 ng/ml之間,細(xì)胞活力均超過80%。劃痕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):劃痕寬度順序?yàn)镈OX RVG-15-PMsDOX溶液空白RVG-15-PMS≈對照組。體內(nèi)腦靶向性功能發(fā)現(xiàn):在注射DSPE-PEG_(2000)-RVG-15的0、4和24小時后,隨著時間的推移,小鼠腦的熒光強(qiáng)度顯著增加。原位腦膠質(zhì)瘤模型建立成功的25只小鼠種瘤后7天,隨機(jī)分為生理鹽水組、空白RVG-15-PMs組、DOX溶液組、DOX RVG-15-PMs組和未接種腫瘤的對照組等5組。除未種瘤的對照組小鼠外,DOX RVG-15-PMs組小鼠體重下降明顯低于其他3組。給藥后第14天,除對照組外,DOX-RVG-15-PMs組腦水腫明顯低于其他3組。HE染色發(fā)現(xiàn)生理鹽水組、空白RVG-15-PMs組、DOX溶液組肺、肝組織有一定程度的血管浸潤和轉(zhuǎn)移,但DOX-RVG-15-PMs組未見異常。采用TUNEL法檢測發(fā)現(xiàn):DOX RVG-15-PMs組大多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有凋亡,DOX組有少量凋亡,而空白組和RVG-15-PMs組則幾乎沒有凋亡。通過上述研究我們發(fā)現(xiàn),使用腦靶向載體DSPE-PEG_(2000)-RVG-15包封阿霉素制備的納米膠束,對生物體無顯著影響,并可以有效的穿過BBB,在體外細(xì)胞水平上與體內(nèi)動物水平上均有一定的抗腦膠質(zhì)瘤作用。
【學(xué)位單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943;R739.41
【部分圖文】：

中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)位碩士論文[10-12]；（4）抗生素類藥物的腫瘤多藥耐藥性的產(chǎn)生[13-15]。藥物g delivery system，DDS）能夠有效地提高藥物的藥理活性并減少生[16]，新型藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展加快了新藥上市的步伐，尤其研發(fā)中扮演著重要的角色。設(shè)計(jì)抗腫瘤抗生素的新型 DDS 以解決、靶向等問題，充分發(fā)揮該類藥物的藥效，降低藥物的毒副作熱點(diǎn)之一。霉素（DOX）簡介

圖 1.1. 合成 DSPE-PEG-RVG-15 的反應(yīng)示意圖稱取 19 mg DSPE-PEG2000-MAL、30 mg RVG-15-Cys 于 10 ml pH8 的 HEPEs緩沖液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫攪拌反應(yīng) 16 h，反應(yīng)式如圖. 1-1 所示。反應(yīng)結(jié)束后，裝入截留分子量為 12000 的透析袋去離子水中透析 24h。液體冷凍干燥得到DSPE-PEG2000-RVG-15 粉末[8]。2.2.2 DSPE-PEG2000-RVG-15 的表征2.2.2.1 基質(zhì)輔助激光解析離子化串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜儀（MALDI-TOF-TOF-MS）稱取制得 DSPE-PEG-RVG-15 粉末與兩種反應(yīng)物 DSPE-PEG2000-MAL、RVG-15-Cys 各 10 mg，分別加入去離子水 1 mL 配成 10 mg/mL 的溶液，渦旋，按 IAA 基質(zhì)與待測物的比例為 1:1（v:v） 進(jìn)行混合，點(diǎn)板[14]。2.2.2.2 傅里葉變換紅外光譜 (FTIR)

-1.RVG-15-Cys的MALDI-TOF-MS譜圖
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本文編號：2853842