肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的85%,約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,5年生存率很低。而對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者來說,靶向治療是臨床上一種理想的治療方式。表皮生長因子受體(EGFR)是目前治療非小細(xì)胞肺癌的一個重要靶點。以EGFR作為靶點的藥物主要分為兩類,一類是單克隆抗體藥物,另一類是小分子激酶抑制劑。目前為止,已有多個小分子激酶抑制劑上市應(yīng)用于臨床治療。其中可逆性抑制劑(吉非替尼等)在治療非小細(xì)胞肺癌時,大部分患者會出現(xiàn)耐藥問題,T790M突變是其獲得性耐藥的主要原因。而不可逆抑制劑(奧希替尼等)可以與靶標(biāo)蛋白形成穩(wěn)定共價鍵,進(jìn)而提高藥物親和力。這類抑制劑的出現(xiàn)為克服吉非替尼耐藥提供了新的藥物設(shè)計思路。本文基于對嘧啶類EGFR激酶抑制劑和突變EGFR蛋白結(jié)晶復(fù)合物的構(gòu)效關(guān)系分析,設(shè)計合成了 53個化合物�；衔镏饕譃槎�:一類是以嘧啶類抑制劑為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),于其丙烯酰胺雙鍵上引入不同的取代基團(tuán)(如鹵素,三氟甲基以及苯基),試圖通過改變Michael受體的加成性質(zhì)進(jìn)而提高化合物活性和安全性的化合物(系列12、17和21);另一類是連有丙烯酰胺片段的咪唑并吡啶類化合物(系列32和43)。所有合成化合物均通過氫譜、HPLC-HRMS以及熔點檢測表征。所有化合物均進(jìn)行了體外細(xì)胞抗增殖抑制活性評價。結(jié)果表明,12,17和21系列中大部分雙鍵上引入氟原子或氯原子的化合物對EGFRWT高表達(dá)的人表皮癌細(xì)胞株A431和Gefitinib耐藥的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株H1975(EGFRL858R/T790M)有較好的增殖抑制活性。選取細(xì)胞抑制活性較好的10個化合物進(jìn)行體外激酶抑制活性評價。結(jié)果顯示,無論是對雙突變EGFRL858R/T790M激酶或是野生型EGFRWT激酶,雙鍵上引入氯原子的化合物較引入氟原子的化合物都表現(xiàn)出更好的抑制活性。進(jìn)一步選取氯代化合物121和氟代化合物12j進(jìn)行小鼠體內(nèi)藥效評價,這兩個化合物都沒有表現(xiàn)出明顯的抑制腫瘤生長效果。同時在小鼠肝S9代謝穩(wěn)定性評價中支現(xiàn)雙鍵引入氯原子的化合物代謝穩(wěn)定性不佳,這佐證了化合物121在動物體內(nèi)藥效不佳的原因。而化合物12j可能是由于其激酶活性一般影響了化合物對小鼠體內(nèi)腫瘤的抑制效果。而在32和43系列化合物的細(xì)胞活性評價中我們發(fā)現(xiàn)了苗頭化合物43a和38c,這兩個化合物對H1975和A431細(xì)胞株的抑制活性與陽性藥C01686和WZ4002接近,同時他們具有對EGFRL858R/T790M突變細(xì)胞株H1975良好的選擇性。目前對這兩個化合物后續(xù)的活性評價仍在繼續(xù)。除了EGFR抑制劑外,本論文還開發(fā)了一種N-取代-2-氨基-3-氰基吡咯的合成方法。該類吡咯是多種藥物合成的中間體并且具有較強(qiáng)的應(yīng)用價值。該方法是以硝基環(huán)氧化物,苯胺以及丙二腈為合成子反應(yīng)生成相應(yīng)吡咯的。該反應(yīng)的特點為原料合成簡單,反應(yīng)步驟少,操作簡單以及反應(yīng)條件溫和。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R91
【部分圖文】：

ＥＧＦＲ及其酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展??白［４］。ＥＧＦＲ從Ｎ末端到Ｃ末端主要是由三個部分結(jié)構(gòu)組成，它們分別是胞外區(qū)??（ＥＣ），跨膜區(qū)（ＴＭ）以及胞內(nèi)區(qū)，其結(jié)構(gòu)見圖１．１。??Ａ??Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ??ｄｏｍａｉｎｓ??（ＥＣ）?Ｔｒａｎｓ－?＆?ｊｕｘｔａ－ｍｅｍｂｒａｎｅ??ｓｅｇｍｅｎｔｓ?（ＴＭ?＆?ＪＭ）??＼＼??ｍｅｍｂｒａｎｅ?％??ｒ?Ｄｅｌ７２２－７２６?ａｔ??Ｋｉｎａｓｅ?ｄｏｍａｉｎ?（ＫＤ）做?ｐ３－ａＣ?ｌｏｏｐ??Ｓ７４４Ｌ?ｌ８３４ｒ??＇＾６９５Ｓ＾ｔ／Ｋ９ｍ％?Ｌ８３７Ｑ??Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ?ｔａｉｌ？＼?Ｐ?ｌｏｏｐ＃ｉｌ＾＾「ｙｒ８４５??ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ??ｌｏｏｐ??〇?Ｔｙｒ?ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ?ｓｉｔｅｓ??圖１．１表皮生長因子受體（ＥＧＦＲ）結(jié)構(gòu)圖［２］??ＥＧＦＲ的胞外區(qū)又是由４個結(jié)構(gòu)域組成的，它們分別是結(jié)構(gòu)域Ｉ、丨丨、ＩＩＩ和丨Ｖ，??也被稱為結(jié)構(gòu)域Ｌｌ、Ｓｌ、Ｌ２＊Ｓ［５］。結(jié)構(gòu)域Ｉ和ＩＩＩ包含了胞外區(qū)蛋白３７％的氨??基酸殘基且這兩個區(qū)域為Ｐ螺旋折疊結(jié)構(gòu)。而結(jié)構(gòu)域ＩＩ和ＩＶ則是富含半胱氨酸??的區(qū)域，這些氨基酸可以形成分子內(nèi)二硫鍵，這與受體的二聚體形成有關(guān)聯(lián)［６］。??胞外區(qū)蛋白結(jié)構(gòu)見圖１．２。ＥＧＦＲ的跨膜區(qū)是一塊由２３個氨基酸殘基組成的疏水??區(qū)域，并且是ａ螺旋結(jié)構(gòu)［７］。而ＥＧＦＲ的胞內(nèi)區(qū)則是由三個區(qū)域構(gòu)成，合計５４２??個氨基酸殘基。這三個區(qū)域分別是近膜區(qū)（ＪＭ），酩氨酸激酶區(qū)（ＴＫＤ）以及Ｃ－??末端區(qū)（ＣＴＤ）。近膜區(qū)是由約５０個氨基酸殘基組成的

ＥｒｂＢ４。一系列因子ＥＧＦ，?ＮＲＱ?ＬＰＡ等結(jié)合到這些受體蛋白上會激活下游一系列??的信號通路，最終可以影響細(xì)胞的增殖，生長，分化以及轉(zhuǎn)移等生理活動［１３］。該??家族信號通路見圖１．３。??ＥＧＦＲ是ＥｒｂＢｓ家族中的重要成員之一，它的信號通路可以分為四個步驟：??（１）配體和受體結(jié)合；（２）受體二聚體的形成；（３）酪氨酸激酶區(qū)的活化和Ｃ－??４??

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文?ＥＧＦＲ及其酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展??所以這兩個結(jié)構(gòu)域之間可以形成二硫鍵從而穩(wěn)定構(gòu)象。當(dāng)內(nèi)源性配體結(jié)合ＥＧＦＲ??受體時，結(jié)構(gòu)域Ｉ與ＩＩＩ是以（３－螺旋狀態(tài)存在，它們并沒有改變構(gòu)象［１６］。而結(jié)構(gòu)??域ＩＩ和ＩＶ此時外翻暴露出來，其中一個受體蛋白上的結(jié)構(gòu)域ＩＩ伸出一只“二聚臂”??與另一受體中的結(jié)構(gòu)域ＩＩ相互連接。這祥的結(jié)合過程也發(fā)生在結(jié)構(gòu)域ＩＶ中，最??終形成二聚體［１７］。ＥＧＦＲ二聚化過程見圖１．４。??
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 宋寶安;;苯胺—三唑基—甲烷新化合物合成與構(gòu)效關(guān)系的研究[J];貴州科學(xué);1987年01期

2 周躍輝,朱正華;新型印花用活性染料的合成研究 (Ⅰ)活性基化合物2,4-二氟-5-氯-6-甲基嘧啶的合成[J];北京化纖工學(xué)院學(xué)報;1988年01期

3 謝健威;;芳香族化合物的新的合成反應(yīng)[J];韶關(guān)師專學(xué)報;1988年02期

4 張明明;孫鑒昕;許良忠;王明慧;;3,5-二取代-1,2,4-噁二唑類化合物的合成及殺蟲活性[J];現(xiàn)代農(nóng)藥;2019年04期

5 李陽;黃譯瑤;董曉晨;包國政;;6-溴喹啉類化合物合成研究進(jìn)展[J];化學(xué)與黏合;2017年01期

6 陳學(xué)璽;朱永健;楊蘭;;碳一化合物合成乙二醇技術(shù)的研究進(jìn)展[J];河南化工;2007年03期

7 朱永健;陳學(xué)璽;楊蘭;;碳一化合物合成乙二醇技術(shù)的研究進(jìn)展[J];山東化工;2007年05期

8 肖彩琴;;砜類化合物合成研究進(jìn)展[J];化學(xué)通報;2017年10期

9 柴鳳蘭;徐海云;;茚酮化合物合成方法研究進(jìn)展[J];化工進(jìn)展;2014年11期

10 趙躍;高夢遠(yuǎn);劉洪濤;李文燕;何紅偉;王菊仙;;新型N1-取代-1,8-萘啶-3-甲酰胺類ASBT抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究[J];中國醫(yī)藥生物技術(shù);2018年04期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 鄭樂偉;光誘導(dǎo)的碳碳雙鍵官能團(tuán)化研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2018年

2 宋萍萍;五種類型天然香豆素化合物的活性研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

3 劉星雨;EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計、合成和生物活性篩選以及吡咯類化合物的合成研究[D];浙江大學(xué);2018年

4 張德軍;新型核苷類雙功能共軛抗癌分子的合成、篩選及構(gòu)效關(guān)系的研究[D];華中科技大學(xué);2017年

5 唐林;芳基芐基（亞）砜類化合物的設(shè)計合成和抗腫瘤與抗輻射活性評價研究[D];軍事科學(xué)院;2018年

6 王蘊(yùn)非;新型組蛋白去乙�；敢种苿┑暮Y選和活性研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2017年

7 張湘寧;N-特丁基雙酰肼類新化合物的合成及生物活性研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2003年

8 張城;4-氨基哌啶類N型鈣離子通道阻斷劑組合庫的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2004年

9 董俊軍;內(nèi)皮素受體拮抗劑的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2004年

10 程森祥;烷氧基聯(lián)苯類化合物的合成及抗病毒活性研究[D];鄭州大學(xué);2004年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 任貴華;芳基聯(lián)噻唑類化合物的合成及除草活性[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

2 楚文超;低毒高選擇性抗菌化合物的設(shè)計合成及生物活性評價[D];鄭州大學(xué);2019年

3 張瑩;系列锍類化合物的合成及其轉(zhuǎn)染能力的研究[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2019年

4 牛亞迪;三唑并吡啶和2-（2-（二甲基氨基）乙烯基）苯酚類化合物的合成及性能研究[D];山東大學(xué);2019年

5 劉艷;新型白色念珠菌Ⅱ型FBA抑制劑的設(shè)計合成及其構(gòu)效關(guān)系分析[D];華中師范大學(xué);2016年

6 龍麗帆;靶向EGFR喹唑啉類化合物成藥性初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

7 程立軍;丙烯腈類化合物的合成與生物活性研究[D];湖南師范大學(xué);2015年

8 黃夢夢;新穎多釩硼氧簇化合物的合成、結(jié)構(gòu)、譜學(xué)性質(zhì)以及電化學(xué)性能探究[D];福州大學(xué);2017年

9 倪蕓;芳基雜環(huán)脒類化合物的合成及殺菌活性研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2015年

10 張亞星;腈類化合物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的方法研究[D];湖南大學(xué);2017年

本文編號：2852851