研究背景人口老齡化已成為嚴(yán)峻的社會(huì)問(wèn)題。全國(guó)老齡工作委員會(huì)辦公室公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)目前60歲以上人口已達(dá)總?cè)丝诘腯7.3%,預(yù)計(jì)至2050年前后,老齡人口的總量將會(huì)突破4.87億,達(dá)到總?cè)丝诘?4.7%。伴隨著老齡化的進(jìn)程,老年人群心腦血管疾病、惡性腫瘤等疾病的發(fā)病率明顯增加,導(dǎo)致健康預(yù)期壽命縮短。同時(shí),與年齡相關(guān)的慢性疾病如2型糖尿病、骨性關(guān)節(jié)炎、血管性癡呆等嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量,進(jìn)一步增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此,研究衰老發(fā)生的具體機(jī)制,探討有效延緩衰老的治療策略,具有積極的社會(huì)意義。但截至目前,關(guān)于衰老的具體發(fā)病機(jī)制仍不明確,現(xiàn)有的抗衰老治療策略遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期效果,亟需進(jìn)一步深入研究。衰老是復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。目前的研究認(rèn)為,個(gè)體衰老與細(xì)胞衰老存在緊密的聯(lián)系,是細(xì)胞衰老累積的結(jié)果。細(xì)胞衰老不同于細(xì)胞凋亡,細(xì)胞發(fā)生衰老后可長(zhǎng)期存活,并出現(xiàn)一系列的細(xì)胞衰老表型改變。2008年,Coppe JP等首次提出了細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)的概念。SASP是衰老細(xì)胞分泌各類細(xì)胞因子功能增強(qiáng)的表型。細(xì)胞衰老后可分泌大量的炎性因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等,不同的SASP因子介導(dǎo)衰老細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮不同的生理作用。具有促炎作用的SASP因子,可影響細(xì)胞周圍的微環(huán)境,導(dǎo)致組織器官發(fā)生炎性改變。伴隨年齡增長(zhǎng),衰老細(xì)胞發(fā)生累積,導(dǎo)致SASP因子持續(xù)分泌,誘發(fā)機(jī)體形成慢性持續(xù)性炎癥,參與糖脂代謝異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、血管性癡呆、惡性腫瘤等疾病的病理過(guò)程。因此,針對(duì)衰老相關(guān)的慢性炎癥進(jìn)行干預(yù),可能是延緩衰老發(fā)生發(fā)展、控制衰老相關(guān)性疾病的有效措施。脂肪組織可分泌脂肪因子、炎性因子等調(diào)節(jié)全身能量代謝與慢性炎癥,是重要的內(nèi)分泌器官。衰老脂肪組織功能紊亂是老年人群2型糖尿病等代謝性疾病發(fā)病率增加與機(jī)體衰弱的主要原因,在衰老的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中占據(jù)重要地位。衰老脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子、炎性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞因子的功能增強(qiáng),形成脂肪組織SASP,SASP因子逐漸積累,導(dǎo)致脂肪組織處于持續(xù)性慢性低度炎癥狀態(tài),脂肪組織功能發(fā)生紊亂,干擾胰島素代謝,并引起全身代謝功能異常,促發(fā)胰島素抵抗及代謝綜合征。同時(shí),脂肪組織衰老后還會(huì)募集大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到衰老的脂肪組織,尤其是CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例顯著增高,與SASP因子一起加重脂肪組織炎癥并維持脂肪組織長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)。因此,采取有效措施抑制脂肪組織SASP及慢性炎癥,是改善脂肪組織功能紊亂,降低衰老相關(guān)代謝性疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/p53信號(hào)通路是SASP調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。JNK是絲裂原激活蛋白激酶家族重要成員,在人類細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生物學(xué)反應(yīng)中發(fā)揮調(diào)控作用。p53是JNK信號(hào)通路下游分子,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡、衰老過(guò)程。JNK/p53信號(hào)通路功能失調(diào)可導(dǎo)致SASP異�；罨�,與機(jī)體慢性炎癥、糖尿病、腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系。JNK激活可上調(diào)p53的表達(dá),p53活化后介導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,導(dǎo)致細(xì)胞衰老,誘導(dǎo)SASP因子分泌。細(xì)胞周期的停滯又可激活JNK信號(hào)通路形成正反饋,放大SASP因子分泌效應(yīng)。但截至目前,仍缺乏針對(duì)JNK/p53信號(hào)通路的有效干預(yù)措施。左卡尼汀又稱左旋肉毒堿,是哺乳動(dòng)物體內(nèi)普遍存在的類維生素樣的天然物質(zhì),其生理功能是協(xié)助長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參加氧化磷酸化。有研究發(fā)現(xiàn),左卡尼汀對(duì)JNK及p53均有抑制作用,可減輕JNK/p53信號(hào)通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng),改善慢性炎癥狀態(tài)�；谝陨系难芯炕A(chǔ),我們推測(cè)應(yīng)用左卡尼汀干預(yù),通過(guò)抑制JNK/p53信號(hào)通路,可以抑制衰老大鼠的脂肪組織SASP,并改善脂肪組織慢性炎癥與功能紊亂。因此,本課題擬選用自然衰老的Wistar大鼠為研究對(duì)象,觀察左卡尼汀對(duì)衰老大鼠脂肪組織功能的影響,進(jìn)而探討左卡尼汀是否能通過(guò)影響JNK/p53信號(hào)通路抑制大鼠脂肪組織SASP并改善衰老脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)和功能紊亂。研究目的1.明確左卡尼汀是否能抑制脂肪組織SASP,改善衰老脂肪組織的慢性炎癥和功能紊亂。2.明確左卡尼汀是否能通過(guò)影響JNK/p53信號(hào)通路抑制脂肪組織SASP。研究方法1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組選擇3月齡的雄性Wistar大鼠及18月齡的雄性Wistar大鼠,隨機(jī)分成4組:年輕組(3月齡,n=4),老年組(18月齡,n=4),年輕+左卡尼汀組(3月齡,n=4),老年+左卡尼汀組(18月齡,n=4)。所有大鼠用基礎(chǔ)飼料分籠飼養(yǎng),飲水和食物充足供應(yīng),維持大鼠正常的作息規(guī)律。年輕+左卡尼汀組大鼠和老年+左卡尼汀組大鼠給予300mg/kg/天左卡尼汀灌胃,時(shí)間為4周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后分離提取大鼠皮下白色脂肪組織及附睪白色脂肪組織。2.免疫組織化學(xué)染色通過(guò)免疫組織化學(xué)染色的方法測(cè)定脂肪組織CD3、CD4、Foxp3、CD68的表達(dá),觀察脂肪組織中T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、Treg細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。3.Western blot 檢測(cè)提取大鼠脂肪組織蛋白質(zhì),通過(guò)Western blot檢測(cè)p21、p16、IL-6、IL-1β、TGF-1β、TNF-α、p-Ser IRS1、IRS1、p-AKT、AKT、p-JNK、JNK、p53 和 p-actin的蛋白表達(dá)量。4.實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)通過(guò)Trizol法提取大鼠脂肪組織的總RNA,應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)Adiponectin、Leptin、p21、p16、IGF、MCP-1、MMP-3 的 mRNA 表達(dá)量。研究結(jié)果1.左卡尼汀改善脂肪組織衰老與年輕組大鼠相比,老年組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中衰老標(biāo)志物p21、p16表達(dá)均增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。應(yīng)用左卡尼汀干預(yù)后,與年輕組相比,年輕+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中p21、p16表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與老年組相比,老年+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中p21、p16表達(dá)均下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。研究結(jié)果顯示左卡尼汀可改善大鼠脂肪組織的衰老狀態(tài)。2.左卡尼汀抑制衰老脂肪組織SASP因子分泌為了觀察大鼠衰老脂肪組織SASP因子分泌情況,我們應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)了皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織相關(guān)細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)水平。結(jié)果顯示,與年輕組大鼠相比,老年組大鼠Adiponectin、Leptin、IGF、MCP-1、MMP-3表達(dá)均增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。應(yīng)用左卡尼汀干預(yù)后,年輕組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中Adiponectin、Leptin、IGF、MCP-1、MMP-3表達(dá)在干預(yù)前后的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但與老年組相比,老年+左卡尼汀組大鼠Adiponectin、Leptin、IGF、MCP-1、MMP-3表達(dá)均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。上述結(jié)果表明,衰老脂肪組織分泌SASP因子的功能增強(qiáng),左卡尼汀可抑制SASP因子的表達(dá)。3.左卡尼汀改善衰老脂肪組織慢性炎癥狀態(tài)為了觀察左卡尼汀對(duì)衰老脂肪組織慢性炎癥狀態(tài)的改善作用,我們分別檢測(cè)了大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況及炎性因子表達(dá)水平變化。結(jié)果如下:3.1左卡尼汀改善衰老脂肪組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與年輕組大鼠相比,老年組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中出現(xiàn)T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。應(yīng)用左卡尼汀干預(yù)后,與老年組大鼠相比,老年+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞數(shù)量減少,干預(yù)前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。上述結(jié)果說(shuō)明左卡尼汀能減輕衰老脂肪組織中T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。3.2左卡尼汀抑制衰老脂肪組織炎性因子表達(dá)與年輕組大鼠相比,老年組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中IL-6、IL-1β、TGF-1β、TNF-α表達(dá)量均增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。應(yīng)用左卡尼汀干預(yù)后,與年輕組大鼠相比,年輕+左卡尼汀組大鼠上述炎性因子表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與老年組大鼠相比,老年+左卡尼汀組大鼠IL-6、IL-1β、TGF-1β、TNF-α表達(dá)均下降,二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。上述研究結(jié)果說(shuō)明,衰老脂肪組織分泌炎性因子功能增強(qiáng),而左卡尼汀可有效抑制衰老脂肪組織炎性因子釋放,改善脂肪組織慢性炎癥狀態(tài)。4.左卡尼汀改善PI3K/AKT胰島素信號(hào)通路功能與年輕組大鼠相比,老年組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中IRS1表達(dá)量下降,p-Ser IRS1/IRS1升高,p-AKT/AKT下降,二者差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。應(yīng)用左卡尼汀干預(yù)后,與年輕組大鼠相比,年輕+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中IRS1及p-Ser IRS1/IRS1、p-AKT/AKT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與老年組大鼠相比,老年+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中IRS1表達(dá)均上升,p-Ser IRS1/IRS1均下降,p-AKT/AKT升高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。上述結(jié)果說(shuō)明,衰老脂肪組織P13K/AKT胰島素信號(hào)通路功能出現(xiàn)異常。左卡尼汀能夠提高PI3K/AKT胰島素信號(hào)通路的活化,改善衰老脂肪組織PI3K/AKT胰島素信號(hào)通路的功能。5.左卡尼汀抑制JNK/p53信號(hào)通路功能與年輕組大鼠相比,老年組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中p-JNK/JNK及p53表達(dá)均出現(xiàn)增加,二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。應(yīng)用左卡尼汀干預(yù)后,與年輕組大鼠相比,年輕+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中p-JNK/JNK、p53差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與老年組大鼠相比,老年+左卡尼汀組大鼠皮下白色脂肪組織和附睪白色脂肪組織中p-JNK/JNK、p53均下降,二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。上述結(jié)果說(shuō)明,脂肪組織衰老過(guò)程中伴隨JNK、p53的高表達(dá),JNK/p53信號(hào)通路可能參與了大鼠脂肪組織衰老過(guò)程,應(yīng)用左卡尼汀可有效地抑制JNK/p53信號(hào)通路的活化。研究結(jié)論1.衰老脂肪組織炎性因子、脂肪因子與基質(zhì)金屬蛋白酶等SASP因子表達(dá)增加,同時(shí)伴有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn),脂肪組織表現(xiàn)為慢性炎癥狀態(tài)。2.左卡尼汀可減輕衰老脂肪組織的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并抑制SASP因子的分泌,改善衰老脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)及功能紊亂。3.左卡尼汀對(duì)JNK/p53通路有抑制作用,可能是左卡尼汀抑制脂肪組織SASP,改善衰老脂肪組織慢性炎癥及功能紊亂的關(guān)鍵機(jī)制。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R965
【部分圖文】：

圖２左卡尼汀抑制衰老脂肪組織ＳＡＳＰ因子分泌??ａ：實(shí)時(shí)定量?ＰＣＲ?檢測(cè)?ＳＷＡＴ?中?Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ、Ｌｅｐｔｉｎ、ＩＧＦ、ＭＣＰ－１、ＭＭＰ－３?ｍＲＮＡ??的表達(dá)；ｂ：實(shí)時(shí)定量?ＰＣＲ?檢測(cè)?ＶＷＡＴ?中?Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ、Ｌｅｐｔｉｎ、ＩＧＦ、ＭＣＰ－１、??ＭＭＰ－３?ｍＲＮＡ?的表達(dá)；ｎ＝４；?Ｖ＜０．０５，?＊＊?ｐ＜０．０１，＊＊＊尸＜０．００１?ｖｓ＿?Ｙ；?＃尸＜０．０５，滯??／＾Ｏ．Ｏｌ＾／ＫＯ．ＯＯｌ?ｖｓ．?Ａ。ＳＷＡＴ：皮下白色脂肪組織；ＶＷＡＴ：內(nèi)臟（附睪）白??色脂肪組織；Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ：脂聯(lián)素；Ｌｅｐｔｉｎ：瘦素。Ｙ：年輕組；Ａ：老年組；??Ｙ＋Ｌ：年輕＋左卡尼汀組；Ａ＋Ｌ：老年＋左卡尼汀組。??

圖３左卡尼汀改菩衰老脂肪組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)??ａ：免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察ＳＷＡＴ中ＣＤ３、ＣＤ４、Ｆｏｘｐ３和ＣＤ６８表達(dá)；ｂ：??免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察ＶＷＡＴ中ＣＤ３、ＣＤ４、Ｆｏｘｐ３和ＣＤ６８表達(dá)。ｎ＝４；??＊ｐ＜０．０５，?＊＝＾＜０．０１?ｖｓ．?Ｙ；?＃／？＜０．０５，?＾ｐＯ．Ｏｌ?ｖｓ．?Ａ。ＳＷＡＴ：皮下白色脂肪組織；??ＶＷＡＴ：內(nèi)臟（附睪）白色脂肪組織。Ｙ：年輕組；Ａ：老年組；Ｙ＋Ｌ：年輕＋左??卡尼汀組；Ａ＋Ｌ：老年＋左卡尼汀組。??

圖４左卡尼汀抑制衰老脂肪組織炎性因子表達(dá)??ａ：?Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ?檢測(cè)?ＳＷＡＴ?中丨Ｌ－６、丨Ｌ－ｉｐ、ＴＧＦ－ｐｌ、ＴＮＦ－ｃｔ表達(dá)；ｂ：?Ｗｅｓｔｅｒｎ??ｂｌｏｔ?檢測(cè)?ＶＷＡＴ?中?ｌＬ－６、ＩＬ－ｌｐ、ＴＧＦ－ｐｌ、ＴＮＦ－ａ表達(dá)。ｎ＝４；?＊尸＜０．０５，?＊＊／？＜０．０ｌ??ｖｓ．Ｙ；Ｖ：０．０５，＃＃ｐ＜０．０Ｉ?ｖｓ．Ａ。ＳＷＡＴ：皮下白色脂肪組織；ＶＷＡＴ：內(nèi)臟（附睪）??白色脂肪組織。Ｙ：年輕組；Ａ：老年組；Ｙ＋Ｌ：年輕＋左卡尼汀組；Ａ＋Ｌ：老??年＋左卡尼汀組。??
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