生活中所說的輻射通常指的是電離輻射(Ionizing radiation),電離輻射擁有足夠高的能量能引起物質(zhì)的電離,包括高能電磁波X射線、?射線和常見的幾種粒子輻射如?粒子、?粒子等。電離輻射直接作用于輻射敏感的生物大分子如核酸、蛋白質(zhì),或刺激機(jī)體產(chǎn)生過量的自由基間接損害生物體,從而誘導(dǎo)細(xì)胞、組織、器官和生命整體的損傷�？馆椛渌�(Anti-radiation drug)是指在輻射照射前或照射后早期應(yīng)用,可減輕輻射對(duì)全身或局部造成的損傷,或有助于治療和恢復(fù)的藥物,主要分為天然來源和非天然來源的抗輻射藥物。由于造成輻射損傷機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性,治療輻射損傷的方案和藥物也多種多樣,但現(xiàn)有抗輻射藥物僅對(duì)輕中度急性放射病有效,對(duì)中重度急性放射病缺少有效的防治藥物,此外現(xiàn)有藥物還存在毒副作用較大等問題,因此繼續(xù)尋找高效、低毒的新型輻射防護(hù)劑和治療劑是我們研究的主要方向。輻射損傷的修復(fù)與多種受體信號(hào)有關(guān),其中溶血磷脂酸受體2(LPAR2)信號(hào)涉及細(xì)胞的存活、增殖和分化。本課題選擇特異性LPAR2激動(dòng)劑DBIBB作為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造,期望獲得作用活性更好或相當(dāng)且特異性的LPAR2激動(dòng)劑,以獲得更好的臨床應(yīng)用效果。目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)時(shí)保留尾部1,8-萘二甲酰亞胺或者簡(jiǎn)化為(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯酚;連接部保留疏水的四碳鏈狀基團(tuán)或以疏水的芳環(huán)進(jìn)行替換;連接基團(tuán)保留氨磺�；蛘咭怎０坊鎿Q;頭部保留芳酸或在羧酸間位引入鹵族元素或完全將頭部的芳酸替換為鏈狀羧酸。目標(biāo)化合物的合成過程中,化合物I_1,I_7和II_1,II_7分別以1,8-萘二甲酰亞胺和(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯酚為原料經(jīng)兩步親核取代、水解得到目標(biāo)化合物分子;化合物I_2~I_6,II_6,I_8~I_(12),II_8~II_(12)分別以5-氯戊酸和4-氯甲基苯甲酸為起始原料經(jīng)酰氯化、兩步親核取代反應(yīng)、水解得到目標(biāo)化合物分子;化合物II_2~II_5以反式茴香腦為起始原料經(jīng)脫甲基、親核取代成醚、水解、酰氯化、親核取代最后水解得到目標(biāo)化合物分子;目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)~1H NMR和MS確證。本課題中,成功設(shè)計(jì)并合成了23個(gè)目標(biāo)化合物I_2~I_(12)和II_1~II_(12),結(jié)構(gòu)均未見文獻(xiàn)報(bào)道,通過人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)體外抗輻射實(shí)驗(yàn)初步測(cè)定了目標(biāo)化合物的抗輻射活性,結(jié)果表明化合物I_5,I_6和II_1具有較好的抗輻射活性,以期為此類化合物的結(jié)構(gòu)改造提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文類 LPAR2/EDG4 的 mRNA 在各種組織中如人睪丸、白細(xì)胞、前列胰腺和骨髓等[81-82]表達(dá)，但是在腦、心臟很少表達(dá)。AR2/EDG4 是一種多功能的 LPA 受體， LPAR2/EDG4 的激活可源三聚 G 蛋白偶聯(lián)而在不同細(xì)胞中發(fā)揮多種生物學(xué)功能（圖 1.3G i/o蛋白和 G q/11蛋白。激活 LPAR2 可以引發(fā)這些 G 蛋白下游號(hào)，誘導(dǎo)一系列細(xì)胞反應(yīng)包括細(xì)胞存活、增殖和分化、細(xì)胞遷移

線粒體途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡的進(jìn)展。但激活 LPAR2 后，LPAR2 的 C-末端 Siva-1 結(jié)合，并且該復(fù)合物從 GPCR 循環(huán)中退出，經(jīng)歷多聚泛素化并體中降解，從而在 DNA 損傷應(yīng)答過程中下調(diào) Siva-1 的促凋亡活性，A 損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[85]。在隨后的研究中，我們確定 LPAR2 與另外IP6 和 Na+-H+交換調(diào)節(jié)因子 2（NHERF2）形成三元復(fù)合物，LPAR2 和 T們的最后三個(gè) C-末端氨基酸中含有與 PSD-95，DlgA 和 ZO-1（PDZ）結(jié)構(gòu)域相互作用的基序，NHERF2 在其 N 末端附近含有串聯(lián)的 PDZ 結(jié)。我們發(fā)現(xiàn)帶有 LIM 結(jié)構(gòu)域的 TRIP6 物理結(jié)合 LPAR2 的 C311xxC30 基 TRIP6 的 PDZ 基序與 NHERF2 的 PDZ 結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合。NHERF2 同，留下額外的 PDZ 結(jié)合結(jié)構(gòu)域可用于結(jié)合 LPAR2 的 S351TL PDZ 基序 刺激 GPCR 后，形成由 LPAR2 - TRIP6 - 2x（NHERF2）組成的三元復(fù)合促分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK） - 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)1/2（ERK1 / 2）、磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）- 蛋白激酶 B（Akt）和核因F-κB）促存活途徑的增強(qiáng)和持久激活（LPAR2 介導(dǎo)的抗凋亡效應(yīng)）。L時(shí)形成三元復(fù)合物在化學(xué)抗性中起著獨(dú)特的作用[86]。

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)圖 2.1 展示了 DBIBB 在 LPAR2 結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模型[93]，其包含三個(gè)特征（頭部），疏水（連接部）和芳族（尾部）。模型還顯示 DBIBB 停留袋中其附近具有關(guān)鍵相互作用的殘基。R3.28 是與 LPA 磷酸鹽相互作用EDG 家族 LPA 受體中的保守殘基，缺乏這種相互作用消除了與任一種配，Q3.29 確定 LPA 的特異性，W5.41，F(xiàn)6.44 和 W6.48 殘基使得與尾部的作用對(duì)于激活和效力是重要的。
【參考文獻(xiàn)】

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1 葛琴娟;吳霄;許金鳳;;低劑量電離輻射對(duì)放射工作人員健康狀況的影響及控制[J];中國輻射衛(wèi)生;2009年04期

2 王林生;;利用電離輻射創(chuàng)造普通小麥外源染色體易位系[J];生物學(xué)通報(bào);2009年07期

3 徐冰心,肖成榮,鄭思新,高月;輻射防護(hù)劑研究進(jìn)展[J];中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志;2002年01期

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1 陳季玲;急性β射線皮膚損傷創(chuàng)面及其表皮干細(xì)胞變化的實(shí)驗(yàn)研究[D];南華大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2850154