目的硝苯地平是近年來(lái)使用非常廣泛的治療高血壓的常用藥物,但副作用的報(bào)道也越來(lái)越多。由于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)受到多種因素影響,生物利用度存在顯著的差異。藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是指導(dǎo)臨床用藥的重要理論依據(jù),其變化與臨床用藥的安全性及有效性密切相關(guān),因此,明確影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的因素對(duì)于提高臨床用藥的合理性具有重要的意義。故本研究:(1)通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研綜述了影響硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的因素及其研究現(xiàn)狀;且通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)飲食(高脂飲食和葡萄柚)對(duì)硝苯地平人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。(2)高原低氧環(huán)境是又一影響硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的主要因素,但高原環(huán)境對(duì)人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,本研究設(shè)計(jì)以大鼠為研究對(duì)象,研究高原環(huán)境對(duì)人體藥動(dòng)參數(shù)的影響,為硝苯地平高原人體藥代動(dòng)力學(xué)的開(kāi)展奠定理論基礎(chǔ)。方法飲食對(duì)硝苯地平人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的Meta分析檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、Pubmed及The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù),文獻(xiàn)年限為建庫(kù)至2018年12月31日。收集高脂飲食和葡萄柚對(duì)人體硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的隨機(jī)對(duì)照研究,經(jīng)2名評(píng)價(jià)人員篩選、納入及提取相關(guān)研究資料,并通過(guò)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),采用RevMan 5.3.5軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析評(píng)價(jià)。高原低氧環(huán)境對(duì)硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響大鼠隨機(jī)分為平原組和高原組,采血后采用UPLC-MS/MS方法測(cè)定血漿藥物濃度,使用DAS 2.0軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并采用Spass13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。高原低氧環(huán)境下腸道菌群介導(dǎo)的硝苯地平代謝的變化通過(guò)16S rRNA方法分析了高原低氧環(huán)境下大鼠腸道菌群的具體變化情況,并采用孵育法結(jié)合UPLC-MS/MS方法對(duì)孵育體系中硝苯地平剩余量及氧化硝苯地平生成量進(jìn)行了分析,研究了高原環(huán)境下大鼠藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化的主要因素,為高原人體藥代動(dòng)力學(xué)研究提供理論依據(jù)。結(jié)果飲食對(duì)硝苯地平人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的Meta分析Meta分析結(jié)果顯示,與空腹組相比,高脂飲食及葡萄柚均使得硝苯地平的T_(max)、C_(max)及AUC_(0-∞)等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著增加且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。高原低氧環(huán)境對(duì)硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與平原組相比,高原低氧環(huán)境組硝苯地平的AUC_(0-∞)、AUC_(0-t)、MRT_(0-∞)及MRT_(0-t)分別增加了56.43%、59.78%、24.57%、42.3%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P0.05)。T_(max)、CL及V均減小,CL顯著降低了57.15%(P0.05),其余變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。高原低氧環(huán)境下腸道菌群介導(dǎo)的硝苯地平代謝的變化與平原組相比,16S rRNA結(jié)果顯示高原低氧環(huán)境組大鼠腸道菌群失衡,菌群數(shù)量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。孵育結(jié)果顯示,與孵育0h相比,孵育12h后平原組硝苯地平代謝了23.14%,高原組硝苯地平代謝了10.84%;孵育24h后,硝苯地平在平原組及高原組中的代謝量分別為53.72%及34.79%。該結(jié)果表明,高原低氧環(huán)境下腸道菌群的失衡使得硝苯地平的代謝減慢,是硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化的原因之一。結(jié)論高脂飲食及葡萄柚會(huì)增加硝苯地平的生物利用度,進(jìn)而引起其藥效的變化,故建議服用硝苯地平時(shí)避免攝入高脂食物及葡萄柚。高原低氧環(huán)境對(duì)硝苯地平的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有顯著影響,主要表現(xiàn)為吸收增加,清除率降低,生物利用度增加。是因?yàn)楦咴h(huán)境下腸道菌群的紊亂使得硝苯地平的代謝減慢。這提示高原低氧環(huán)境下服用硝苯地平時(shí)可能需要調(diào)整其用藥劑量�？傊�,以上影響因素是影響硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化的重要因素,臨床醫(yī)生或藥師需要結(jié)合患者的實(shí)際情況,提出合理的服藥時(shí)間及用藥劑量,以提高硝苯地平臨床用藥的合理性。
【學(xué)位單位】：寧夏醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R969.1
【部分圖文】：

中國(guó)心血管病 2017》報(bào)告顯示，中國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)的人數(shù)高達(dá)2.7億，在各類心血管疾病中所占比例最高如 1995 年至 2002 年≥15 歲人群高血壓進(jìn)行了抽樣調(diào)查，勢(shì)如圖 1-2 所示[3]。且 2012 年≥18 歲居民高血壓的患病壓作為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性病，其不僅占用大量經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，圖 1-1 中國(guó) 2017 年各類心血管病所占比例4%3%2%1%1%1%88%腦卒中冠心病肺心病心衰風(fēng)心病先心病高血壓

圖 2-2 納入相關(guān)研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)圖3.2T1/2共 9 項(xiàng)[17, 32-39]RCTs（總?cè)藬?shù) 245）報(bào)告了 T1/2。隨機(jī)效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)顯示：［WMD = -0.15，95%CI(-0.42，0.12)，P=0.27］，表明 HF 組患者與 NM 組者的 T1/2相比較，其值變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖 2-3 所示。圖 2-3 HF 組與 NM 組健康受試者 T1/2比較的森林圖

圖 2-2 納入相關(guān)研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)圖1.3.2T1/2共 9 項(xiàng)[17, 32-39]RCTs（總?cè)藬?shù) 245）報(bào)告了 T1/2。隨機(jī)效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)果顯示：［WMD = -0.15，95%CI(-0.42，0.12)，P=0.27］，表明 HF 組患者與 NM 組患者的 T1/2相比較，其值變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖 2-3 所示。
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