目的硝苯地平是近年來使用非常廣泛的治療高血壓的常用藥物,但副作用的報道也越來越多。由于藥代動力學參數(shù)受到多種因素影響,生物利用度存在顯著的差異。藥物藥代動力學參數(shù)是指導(dǎo)臨床用藥的重要理論依據(jù),其變化與臨床用藥的安全性及有效性密切相關(guān),因此,明確影響藥物藥代動力學參數(shù)的因素對于提高臨床用藥的合理性具有重要的意義。故本研究:(1)通過文獻調(diào)研綜述了影響硝苯地平藥代動力學參數(shù)的因素及其研究現(xiàn)狀;且通過Meta分析評價飲食(高脂飲食和葡萄柚)對硝苯地平人體藥代動力學參數(shù)的影響。(2)高原低氧環(huán)境是又一影響硝苯地平藥代動力學參數(shù)的主要因素,但高原環(huán)境對人體藥代動力學參數(shù)的影響未見文獻報道,本研究設(shè)計以大鼠為研究對象,研究高原環(huán)境對人體藥動參數(shù)的影響,為硝苯地平高原人體藥代動力學的開展奠定理論基礎(chǔ)。方法飲食對硝苯地平人體藥代動力學參數(shù)影響的Meta分析檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Embase、Pubmed及The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫,文獻年限為建庫至2018年12月31日。收集高脂飲食和葡萄柚對人體硝苯地平藥代動力學參數(shù)影響的隨機對照研究,經(jīng)2名評價人員篩選、納入及提取相關(guān)研究資料,并通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險工具對納入研究的質(zhì)量進行評價,采用RevMan 5.3.5軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析評價。高原低氧環(huán)境對硝苯地平藥代動力學參數(shù)的影響大鼠隨機分為平原組和高原組,采血后采用UPLC-MS/MS方法測定血漿藥物濃度,使用DAS 2.0軟件計算藥代動力學參數(shù),并采用Spass13.0進行統(tǒng)計學分析。高原低氧環(huán)境下腸道菌群介導(dǎo)的硝苯地平代謝的變化通過16S rRNA方法分析了高原低氧環(huán)境下大鼠腸道菌群的具體變化情況,并采用孵育法結(jié)合UPLC-MS/MS方法對孵育體系中硝苯地平剩余量及氧化硝苯地平生成量進行了分析,研究了高原環(huán)境下大鼠藥代動力學參數(shù)變化的主要因素,為高原人體藥代動力學研究提供理論依據(jù)。結(jié)果飲食對硝苯地平人體藥代動力學參數(shù)影響的Meta分析Meta分析結(jié)果顯示,與空腹組相比,高脂飲食及葡萄柚均使得硝苯地平的T_(max)、C_(max)及AUC_(0-∞)等藥代動力學參數(shù)顯著增加且具有統(tǒng)計學差異。高原低氧環(huán)境對硝苯地平藥代動力學參數(shù)的影響藥代動力學實驗結(jié)果表明,與平原組相比,高原低氧環(huán)境組硝苯地平的AUC_(0-∞)、AUC_(0-t)、MRT_(0-∞)及MRT_(0-t)分別增加了56.43%、59.78%、24.57%、42.3%,具有統(tǒng)計學差異性(P0.05)。T_(max)、CL及V均減小,CL顯著降低了57.15%(P0.05),其余變化均無統(tǒng)計學差異性。高原低氧環(huán)境下腸道菌群介導(dǎo)的硝苯地平代謝的變化與平原組相比,16S rRNA結(jié)果顯示高原低氧環(huán)境組大鼠腸道菌群失衡,菌群數(shù)量呈現(xiàn)下降趨勢。孵育結(jié)果顯示,與孵育0h相比,孵育12h后平原組硝苯地平代謝了23.14%,高原組硝苯地平代謝了10.84%;孵育24h后,硝苯地平在平原組及高原組中的代謝量分別為53.72%及34.79%。該結(jié)果表明,高原低氧環(huán)境下腸道菌群的失衡使得硝苯地平的代謝減慢,是硝苯地平藥代動力學參數(shù)發(fā)生變化的原因之一。結(jié)論高脂飲食及葡萄柚會增加硝苯地平的生物利用度,進而引起其藥效的變化,故建議服用硝苯地平時避免攝入高脂食物及葡萄柚。高原低氧環(huán)境對硝苯地平的藥代動力學參數(shù)有顯著影響,主要表現(xiàn)為吸收增加,清除率降低,生物利用度增加。是因為高原環(huán)境下腸道菌群的紊亂使得硝苯地平的代謝減慢。這提示高原低氧環(huán)境下服用硝苯地平時可能需要調(diào)整其用藥劑量�？傊�,以上影響因素是影響硝苯地平藥代動力學參數(shù)變化的重要因素,臨床醫(yī)生或藥師需要結(jié)合患者的實際情況,提出合理的服藥時間及用藥劑量,以提高硝苯地平臨床用藥的合理性。
【學位單位】：寧夏醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R969.1
【部分圖文】：

中國心血管病 2017》報告顯示，中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)的人數(shù)高達2.7億，在各類心血管疾病中所占比例最高如 1995 年至 2002 年≥15 歲人群高血壓進行了抽樣調(diào)查，勢如圖 1-2 所示[3]。且 2012 年≥18 歲居民高血壓的患病壓作為我國最常見的慢性病，其不僅占用大量經(jīng)濟費用，圖 1-1 中國 2017 年各類心血管病所占比例4%3%2%1%1%1%88%腦卒中冠心病肺心病心衰風心病先心病高血壓

圖 2-2 納入相關(guān)研究的風險偏倚評價圖3.2T1/2共 9 項[17, 32-39]RCTs（總?cè)藬?shù) 245）報告了 T1/2。隨機效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)顯示：［WMD = -0.15，95%CI(-0.42，0.12)，P=0.27］，表明 HF 組患者與 NM 組者的 T1/2相比較，其值變化無統(tǒng)計學意義，如圖 2-3 所示。圖 2-3 HF 組與 NM 組健康受試者 T1/2比較的森林圖

圖 2-2 納入相關(guān)研究的風險偏倚評價圖1.3.2T1/2共 9 項[17, 32-39]RCTs（總?cè)藬?shù) 245）報告了 T1/2。隨機效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)果顯示：［WMD = -0.15，95%CI(-0.42，0.12)，P=0.27］，表明 HF 組患者與 NM 組患者的 T1/2相比較，其值變化無統(tǒng)計學意義，如圖 2-3 所示。
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本文編號：2845751