致病細(xì)菌感染和細(xì)菌耐藥嚴(yán)重危害人類身心健康,已給世界各國造成了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。如何應(yīng)對(duì)多藥耐藥細(xì)菌感染是世界各國所面臨的重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)方法的失效促使人們開發(fā)新的抗擊耐藥細(xì)菌的方法。本研究中,通過納米沉淀法我們制備出了一種具有良好光熱響應(yīng)性能的多功能納米藥物遞送系統(tǒng)(三叉戟,TRIDENT)。該系統(tǒng)具有良好的熒光性能,在近紅外光的激活下能夠有效發(fā)揮抗生素和光熱的協(xié)同殺菌作用,實(shí)現(xiàn)對(duì)多藥耐藥細(xì)菌的高效殺傷。采用月桂酸和硬脂酸制備出相變溫度為43℃的光熱響應(yīng)納米載體,并用其負(fù)載抗生素藥物亞胺培南(imipenem)和光敏劑分子IR780,達(dá)到防止藥物過早釋放或滲漏的目的。使用由卵磷脂和DSPE-PEG2000組成的類磷脂混合物包裹該納米載體,以提高制備所得TRIDENT的生物相容性。透射電子顯微鏡圖片顯示,TRIDENT的大小均一、粒徑約為40 nm,呈球形;動(dòng)態(tài)光散射結(jié)果顯示TRIDENT的水合粒徑分布在50到80 nm之間。此外,TRIDENT還具有較好的膠體穩(wěn)定性,能夠在多種溶液介質(zhì)中穩(wěn)定存在數(shù)天。光熱實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明,TRIDENT分散液溫度的升高取決于TRIDENT中IR780的濃度和外加近紅外激光的照射時(shí)間。在近紅外激光照射下,當(dāng)溫度大于43℃時(shí),載體隨即發(fā)生固液相轉(zhuǎn)變,由固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿廴趹B(tài),從而快速釋放出抗生素,該結(jié)果表明TRIDENT具有良好的熱響應(yīng)性能。近紅外光照引起的溫度升高不僅可以通過相變機(jī)理使納米轉(zhuǎn)運(yùn)體熔融和釋放出imipenem,同時(shí)還會(huì)對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞膜造成不可逆的損傷,從而促進(jìn)imipenem滲透入細(xì)菌內(nèi)部,進(jìn)而干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。此外,通過活體熒光成像技術(shù),可實(shí)時(shí)監(jiān)測TRIDENT在感染部位的富集情況,為后續(xù)的抗感染治療提供指導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,TRIDENT能夠有效滯留在感染部位。體外殺菌實(shí)驗(yàn)表明,在近紅外光的照射下,TRIDENT可以高效殺死抗生素敏感型大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,同時(shí)也可以有效殺滅臨床分離出的多重耐藥大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明,經(jīng)細(xì)菌感染的小鼠,在經(jīng)過相同方法治療后能夠快速恢復(fù)健康,其治療效果明顯優(yōu)于實(shí)驗(yàn)中的其他方法。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,僅僅只封裝了低劑量亞胺培南的TRIDENT能夠有效殺滅對(duì)亞胺培南表現(xiàn)出天然耐藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。感染部位的快速恢復(fù)和良好的體內(nèi)生物安全性表明,TRIDENT可以有效阻止小鼠局部細(xì)菌感染惡化,同時(shí)也能有效減少因大量使用抗生素而引發(fā)的嚴(yán)重副反應(yīng)。顯著的抗菌活性意味著本研究中的TRIDENT系統(tǒng)有望進(jìn)一步發(fā)展成為一種對(duì)抗多藥耐藥或極端耐藥細(xì)菌的通用抗菌平臺(tái)。
【學(xué)位單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943;TB383.1
【部分圖文】：

圖 1.1 不同抗生素時(shí)代的劃分[3]在人們對(duì)抗生素進(jìn)行不斷發(fā)現(xiàn)和改造的同時(shí)，此前一度易感的細(xì)菌逐漸對(duì)抗生素了耐藥性。如今抗生素耐藥已發(fā)展成為一個(gè)嚴(yán)峻且復(fù)雜的全球衛(wèi)生問題，并且有可壞過去 80 年間人類在防治相關(guān)疾病方面所取得的重大科學(xué)和醫(yī)學(xué)成果[4]。細(xì)菌群一直都存在著驅(qū)動(dòng)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的分子工具。研究顯示，具有抗生素耐藥性的細(xì)基因組成與藥物敏感型細(xì)菌的基因組成存在差異[5]，表現(xiàn)出抗性基因含量高的特點(diǎn)些基因廣泛分布在環(huán)境中[6, 7]，其存在時(shí)間比現(xiàn)代抗生素早了數(shù)千年[8]�？股乇�

圖 1.2 生物膜的形成過程[24]的過度使用和濫用是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的又一重要原因。世界金會(huì)已有研究表明，抗生素的大量使用和濫用所誘發(fā)的抗生素耐的公共衛(wèi)生安全問題[25]。在許多國家，平均每人每年都要接受治療。據(jù)估計(jì)，僅 2010 年全球消耗量排名前 7 位的抗生素類藥到 700 億劑，相當(dāng)于全世界每個(gè)人都使用了大約 10 粒藥丸、膠藥物[26]。此外，隨著時(shí)間的推移，這一數(shù)字還在逐年上升�？�

圖 1.3 細(xì)菌耐藥與其他疾病致死人數(shù)的對(duì)比[25]素的缺乏是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的另一個(gè)重大都是在 20 世紀(jì) 30 年代中期至 60 年代初發(fā)未發(fā)生明顯變化[29]。除了引入碳青霉烯類藥物床治療細(xì)菌感染的所有抗生素均為已有化學(xué)結(jié) 24 年間，由頭孢菌素、青霉素、喹諾酮類藥結(jié)構(gòu)占所有新抗生素結(jié)構(gòu)的 73%[30]。新型抗
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本文編號(hào)：2844542