本研究擬利用多壁碳納米管(MWCNT)作為載體基體,RGD短肽為靶標(biāo)分子,低分子量殼聚糖(CS)為連接臂,尿激酶(UK)為模型藥物,構(gòu)建一種具有血栓靶向和緩釋功能的新型溶栓藥物遞藥系統(tǒng),以提高第一代溶栓藥物的治療效果,延長作用時間,減少給藥劑量和毒副作用,為碳納米管基新型給藥系統(tǒng)的研究提供實(shí)驗依據(jù)。采用混酸氧化法對原始MWCNT進(jìn)行氧化處理制備羧基化多壁碳納米管(MWCNT-COOH),利用紫外可見光光度法(UV)、紅外光譜法(FT-IR)、透射電子顯微鏡(TEM)等方法表征分析MWCNT-COOH的表面形貌和表面基團(tuán),利用滴定法定量分析表面羧基含量,研究混酸氧化法對產(chǎn)物羧基含量的影響因素。采用過氧化氫(H_2O_2)氧化法降解大分子量殼聚糖制備低分子量殼聚糖,分別用黏度法和端基法測定降解前后殼聚糖的相對分子質(zhì)量。利用催化劑EDC、NHS將RGD短肽共價連接到殼聚糖上制備殼聚糖RGD衍生物(CS-RGD),利用紅外光譜法、元素分析法對CS-RGD進(jìn)行表征。將CS-RGD、MWCNT-COOH以靜電作用自組裝形成復(fù)合物,并將溶栓藥尿激酶(UK)以π-π堆積方式負(fù)載到載體表面及內(nèi)部,形成MWCNT/CS-RGD/UK藥物運(yùn)載體系,利用紫外可見光光度法、Zeta電位分析、熱重分析(TGA)、透射電子顯微鏡(TEM)等方法對復(fù)合物進(jìn)行分析表征。考察MWCNT/CS-RGD/UK在pH7.4介質(zhì)中藥物的體外釋放,對釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,并測定MWCNT/CS-RGD/UK的包封率和載藥量。采用血纖維蛋白平板法,考察MWCNT/CS-RGD/UK藥物運(yùn)載體系的體外溶栓效果。通過對MWCNT的氧化純化修飾及其產(chǎn)物的表征,成功制得水分散良好的MWCNT-COOH。紅外光譜分析及滴定分析結(jié)果表明,羧基化程度受反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間及超聲振蕩時間影響,溫度60℃,反應(yīng)時間2 h,超聲振蕩時間30 min為最適混酸氧化條件。大分子殼聚糖經(jīng)過H_2O_2的氧化降解,分子量由10~6 Da降低到1000 Da左右,成功制得水溶性好的低分子量殼聚糖。經(jīng)過催化,成功制備CS-RGD,紅外分析與元素分析均結(jié)果證明殼聚糖與RGD發(fā)生共價結(jié)合。利用分子自組裝的方法,成功制備了MWCNT/CS-RGD/UK,TGA、Zeta電位分析表明CS-RGD結(jié)合到MWCNT-COOH表面,TEM分析表明UK負(fù)載到MWCNT/CS-RGD表面。載藥體系在pH7.4介質(zhì)中的釋放具有一定的緩釋特征,擬合結(jié)果表明與一級釋放較為相符;包封率和載藥量分別為83.45%和13.12%。血纖維蛋白平板顯示MWCNT/CS-RGD/UK中的UK有較好的纖溶活性,與未負(fù)載UK比無顯著性差異。本研究成功構(gòu)建了具有一定的緩釋效果的MWCNT/CS-RGD/UK遞藥系統(tǒng),對尿激酶具有較高的包封率。該遞藥系統(tǒng)具有明顯的體外溶栓效果,可以提高第一代溶栓藥物的治療效果、延長作用時間、減小毒副作用。本研究為構(gòu)建尿激酶等具有芳香結(jié)構(gòu)的溶栓藥物的緩釋和靶向制劑奠定了基礎(chǔ),并且為碳納米管基新型遞藥系統(tǒng)的研究提供了新的思路。
【學(xué)位單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖 1-1 碳納米管的結(jié)構(gòu)Figure 1-1 The structure of carbon nanotubes.2 碳納米管的性質(zhì)碳納米管具有許多獨(dú)特的性質(zhì)[15]，如大的長徑比、大的比表面積、優(yōu)良熱穩(wěn)定性，以及富電子性等，因而被廣泛的用于功能材料、生物技術(shù)和等領(lǐng)域。.2.1 機(jī)械性質(zhì)碳納米管中的每一個碳原子均通過共價鍵與周圍三個碳原子鏈接，并且兩端的帽狀結(jié)構(gòu)與中間管狀結(jié)構(gòu)形成封閉體系，因此碳納米管的結(jié)構(gòu)及又由于碳納米管中的 C-C 共價鍵是 σ 鍵，因此結(jié)構(gòu)完整的碳納米管具有學(xué)性能。利用分子動力學(xué)模擬的方法，可以測得碳納米管有高達(dá) 1Tpa 性模量，這比金剛石的剛性還要高。通過顯微觀察，發(fā)現(xiàn)碳納米管的韌，受到強(qiáng)的軸向壓力時可以通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來釋放壓力從而保持相當(dāng)?shù)膹?qiáng)

以及特定代謝或病理變化的高分辨率成像。盡管 PAT 的應(yīng)用場景十分廣泛常需要造影劑來檢測從正常狀態(tài)到患病狀態(tài)的特定變化。CNT 已被廣泛探T 的造影劑，并已證明能夠改善 PAT 成像，尤其是在癌癥檢測方面[55-59]。殼聚糖 殼聚糖的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)殼聚糖（Chitosan）又稱脫乙酰甲殼素，是由甲殼素水解、部分脫乙酰后高分子化合物，是一種天然多糖[60]。甲殼素廣泛存在于甲殼類動物和昆蟲骼中，以及一些細(xì)菌和真菌的細(xì)胞壁中，因此甲殼素及殼聚糖的來源十分聚糖化學(xué)名稱為 β-(1→4)-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，分子式是(C6H11NO4)體的分子量是 161.2，結(jié)構(gòu)如圖 1-2 所示。殼聚糖解聚得到的低分子量殼聚糖殼寡糖，是一種水溶性好、生物活性高的氨基多糖，相比殼聚糖具有更高度，并且更容易被生物體吸收[61]。

青島科技大學(xué)研究生學(xué)位論文性。結(jié)果表明，與游離溶液相比，封閉的迷迭香酸能提高納米粒子的穿透性。膜粘附的研究表明，黏膜納米顆粒與眼睛存在相互作用。4 本文的研究背景和立題依據(jù)心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類的常見疾病，具有高患病率、高致殘率和死亡率的特點(diǎn)，在所有致死因素中排在首位，被視為人類的“頭號殺手”。而在多心腦血管疾病中，血栓性疾病發(fā)病率最高，且近年來有增多之勢，是當(dāng)代醫(yī)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題[116]。血栓性疾�。╰hrombosis diseases）簡稱血栓病，是類和動物在存活期間，循環(huán)血液中血管內(nèi)形成異常的血凝塊造成的疾病，發(fā)病對機(jī)體造成嚴(yán)重影響，如血管阻塞、栓塞、心瓣膜變形、廣泛性出血等。血栓形成機(jī)制十分復(fù)雜[117]，大致過程如圖 1-3 所示。
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本文編號：2838141