目的褪黑素具有較為廣泛的抗腫瘤活性,其具有下調(diào)HIF-1的作用。下調(diào)HIF-1可以下調(diào)糖酵解過程中的關(guān)鍵酶,如HK和PFK等。因此我們設(shè)計將褪黑素上的乙�；镁哂锌鼓[瘤作用機制的比較多和可以通過下調(diào)PFK來降低腫瘤組織的糖酵解水平的阿司匹林來代替,合成具有抑制腫瘤糖酵解作用的色胺水楊酸類衍生物。方法以不同取代基的苯胺為原料,通過亞硝酸鈉法合成鹽酸苯肼類化合物,再通過環(huán)合生成不同取代的色胺衍生物,色胺衍生物再與不同取代基的水楊酸類化合物反應形成酰胺鍵,得到色胺水楊酸衍生物。所有化合物通過核磁共振氫譜(~1H NMR)、核磁共振碳譜(~(13)C NMR)和質(zhì)譜(MS)進行了結(jié)構(gòu)確認。通過MTT法檢測目標化合物對人乳腺癌細胞系(MCF-7)、人肺癌細胞系(A549)、人肝癌細胞系(HepG2)、人胃癌細胞系(MGC-803)和人宮頸癌細胞系(Hela)的抗增殖活性。通過細胞集落實驗和劃痕實驗考察化合物E20對MGC-803細胞的集落形成能力和細胞遷移能力。采用流式細胞術(shù)檢測化合物E20對MGC-803細胞凋亡和周期的影響。蛋白質(zhì)印跡實驗檢測化合物E20對HIF-1α以及糖酵解相關(guān)蛋白HK-2和PFK表達的影響。結(jié)果合成并鑒定了36個新型的色胺水楊酸衍生物。大部分色胺水楊酸衍生物具有抗增殖活性,其中化合物E20表現(xiàn)出對人胃癌細胞MGC-803抗增殖活性最好,并能抑制MGC-803細胞集落形成能力和遷移能力,誘導MGC-803細胞凋亡和使細胞周期阻滯于G2/M期�；衔顴20下調(diào)糖酵解相關(guān)蛋白HK-2的表達。結(jié)論色胺水楊酸衍生物N-[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羥基-3-甲基-苯甲酰胺(E20)是潛在的抗腫瘤候選藥,其抗腫瘤活性及機制仍有待進一步的研究。
【學位單位】：南華大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

圖 1.1 褪黑素的結(jié)構(gòu)胞水平和動物水平上證實了具有腫瘤阻止人癌細胞生長，如胃癌、乳腺癌癌等癌癥[3,4]。物，研究最多的癌癥類型是乳腺癌。在T 通過 MT 受體 1（MT 1）誘導的 G（誘導的 ER 轉(zhuǎn)錄活性，從而減少 cA他成員的轉(zhuǎn)錄，這些成員在癌癥信號括阻斷 p38 磷酸化和基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌細胞系（MDA-MBT具有調(diào)控細胞膜和細胞內(nèi)的作用模式種調(diào)節(jié)可能直接涉及細胞內(nèi)靶標，也可

圖 1.2 阿司匹林（ASA）和水楊酸（SA）的結(jié)構(gòu)司匹林和水楊酸抗腫瘤機制林與其他非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflamma享一種共同的作用機制，即通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxy前列腺素類生成的能力。前列腺素類是花生四烯酸（A通過磷脂酶的活性從膜磷脂釋放[63,64]。存在兩種 COX 同OX-2[65]。兩種 COX-同工酶在催化，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后受到相同的催化活性：i）環(huán)氧合酶活性，其將 AA 氧化成前氧化物酶活性，其將 PGG2 還原成不穩(wěn)定的內(nèi)過氧化物同工酶是同二聚體，并且每種單體能夠結(jié)合底物 AA。然配偶體單體轉(zhuǎn)化為將AA轉(zhuǎn)化為PGG2的催化劑的能力而）的作用；然后通過 COX-1 和 COX-2 的過氧化物酶活性

設(shè)計的色胺水楊酸衍生物的結(jié)構(gòu)
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本文編號：2836739