仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥,按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則,分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價,仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。仿制藥一致性評價對保障公眾用藥安全,全面提升我國仿制藥質(zhì)量,提高行業(yè)整體水平,增強(qiáng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際競爭等發(fā)揮著不可替代的積極作用。生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥的質(zhì)量和療效一致性的重要指標(biāo)。生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法,以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo),比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑,在相同的試驗條件下,其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。常見的生物樣品有全血、血清、血漿、尿等,基質(zhì)成分比較復(fù)雜,并且生物樣品分析具有以下特點:樣品量少;含分析物濃度低;內(nèi)源性物質(zhì)干擾;個體差異大等。LC-MS/MS法因具有更高的靈敏度和選擇性,定量準(zhǔn)確度高,預(yù)處理方法簡便,重現(xiàn)性好的優(yōu)點,成為生物等效性試驗的首選方法。本文第一章為緒論部分,主要介紹本可課題三種藥物:單硝酸異山梨酯,地芬尼多和鹽酸氨溴索的理化性質(zhì),藥理作用和藥代動力學(xué)特點,并且對其生物分析方法進(jìn)行概述,總結(jié)其常用方法的優(yōu)勢與缺陷,并探索其規(guī)律與應(yīng)用趨勢。最后,介紹了生物等效性研究,其在仿制藥一致性評價工作中的重要作用,并介紹其實驗特點與難點。本文第二章介紹了采用LC-MS/MS法測定人血漿中的單硝酸異山梨酯,內(nèi)容包括方法開發(fā)和方法學(xué)驗證。該方法前處理采用蛋白沉淀法,以單硝酸異山梨酯-13C6為內(nèi)標(biāo),線性范圍為20-2000ng/mL(r=0.9996),分析時間為5分鐘,批內(nèi)/批間準(zhǔn)確度范圍為86.9%～110.7%,批內(nèi)/批間精密度均在1.1%～11.1%范圍內(nèi)。方法血漿用量少,僅為50 μL,大大提高了臨床適用性,為生物等效性試驗提供了有效的方法參考。本文第三章介紹了采用LC-MS/MS法測定人血漿中的地芬尼多,內(nèi)容包括方法開發(fā)和方法學(xué)驗證。該方法采用其同位素地芬尼多-d10為內(nèi)標(biāo),用乙腈沉淀蛋白,分析時間為4分鐘,線性范圍為1-500 ng/mL(r=0.9982),批內(nèi)/批間準(zhǔn)確度范圍86.3%～104.2%,批內(nèi)/批間精密度均在0.0%～7.4%范圍內(nèi)。該方法具有快速、靈敏、選擇性高、血漿用量少的優(yōu)點。與已發(fā)表文獻(xiàn)相比,本方法定量下限由4 ng/mL降低為1 ng/mL,且前處理方法簡化,分析時間縮短,滿足生物等效性試驗中大批量樣品分析的要求。并且,本方法中血漿用量降低為50μL,降低了受試者的采血負(fù)擔(dān),提高了臨床適用性,為日后的生物等效性研究提供了重要的方法參考。本文第四章介紹了采用LC-MS/MS法測定人血漿中的鹽酸氨溴索及其生物等效性研究,內(nèi)容包括方法開發(fā),方法學(xué)驗證和試驗樣品測定。結(jié)果顯示鹽酸氨溴索在2-400 ng/mL(r=0.9993)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,批內(nèi)和批間準(zhǔn)確度偏差均小于10.0%,精密度均小于6.0%,基質(zhì)效應(yīng)為96.3%。在現(xiàn)有方法中,血漿用量最少的也需100 μL,本法血漿需用量少,大大提高了臨床適用性。將該方法應(yīng)用于人體生物等效性試驗,測定6名健康志愿者口服受試制劑和參比制劑后的血藥濃度。結(jié)果顯示,二者AUC0-t、AUC_(0-∞)和C_(max)的90%置信區(qū)間均在80.0%～125.0%范圍內(nèi),說明兩種制劑生物等效。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

是新一代長效硝酸酯抗心絞痛藥物，其作用機(jī)制與較長［１］。通過釋放氮氧化物（ＮＯ）刺激鳥苷酸環(huán)化Ｐ），并舒張血管。作用機(jī)制主要包括擴(kuò)張周圍靜少回心血量，減少左心室舒張末期壓力和舒張期冠的小動脈，減少外周阻力和血壓，并減少心肌耗氧血區(qū)血流重新分布，緩解心絞痛［２］。動脈和靜脈血、后負(fù)荷，用于抗心力衰竭和缺血性心臟�。郏�，４］。逡逑異山梨酯首次難以通過肝臟代謝，口服時沒有首過。給藥后０．５至２小時血漿濃度達(dá)到峰值，半衰期續(xù)時間為８小時。口服后４８小時內(nèi)從尿排泄約８１％

１．３．１理化性質(zhì)逡逑地芬尼多化學(xué)名稱為ａ，ａ－二苯基－１－哌啶丁醇，化學(xué)式為Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ，結(jié)構(gòu)式逡逑如圖１．２所示，質(zhì)量數(shù)為３０９．２０９，性狀為白色結(jié)晶粉末；無臭。易溶于甲醇，逡逑在乙醇中溶解，略溶于水或氯仿。熔點為２１７－２２２°Ｃ，熔融時同時分解。逡逑ｎ？Ｈ逡逑＿ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２—Ｎ＾逡逑圖１．２地芬尼多的結(jié)構(gòu)式逡逑１．３．２藥理作用逡逑地芬尼多是一種有效的抗暈止吐藥，可以增加椎基底動脈的血流量，擴(kuò)張逡逑痙攣的血管；調(diào)節(jié)前庭系統(tǒng)功能，抑制其沖動；抑制嘔吐中樞或嘔吐化學(xué)敏感逡逑區(qū)，具有較強(qiáng)的抗眩暈及止吐作用，尤其對內(nèi)耳前庭和迷路引起的眩暈和嘔吐逡逑有效［３６］。地芬尼多通常用于預(yù)防由各種原因或疾病引起的頭暈、惡心和嘔吐，逡逑例如乘車、乘船、乘機(jī)時的暈動病等。也用于椎基底動脈供血不足、梅尼埃病逡逑等。此外，地芬尼多具有輕微的外周抗Ｍ膽堿作用，大劑量可降低血壓，但沒逡逑有明顯的不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜，催眠或過度興奮［３７－３９］。地芬尼多具有強(qiáng)烈的副作逡逑用

１．５．１理化性質(zhì)逡逑鹽酸氨溴索的化學(xué)名稱是反式－４－［（２－氨基－３，５－二溴芐基）氨基］環(huán)已醇鹽酸鹽，逡逑化學(xué)式為Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２0ＨＣｌ，結(jié)構(gòu)式如圖１．３所示，質(zhì)量數(shù)為４１４．５７。性狀為逡逑白色至微黃色結(jié)晶粉末；幾乎無臭。溶于甲醇，微溶于水，微溶于乙醇。逡逑ｘＴＨ逡逑ｋＪＬ邋Ｈ邐－ＨＣｌ逡逑ｎｈ２逡逑Ｂｒ逡逑圖１．３鹽酸氨溴索結(jié)構(gòu)式逡逑１．５．邐２藥理作用逡逑鹽酸氨溴索是一種常用的祛痰藥。１９７８年在德國首次上市的鹽酸氨溴索片，逡逑出自勃林格殷格翰制藥，就是其原研制劑。鹽酸氨溴索激活痰－纖毛運輸系統(tǒng)，逡逑潤滑呼吸道并促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌和纖毛運動，減少痰液對呼吸道的粘逡逑連［５（），５１］。它還具有抗氧化和抗炎作用，臨床上用于治療阻塞性肺疾病逡逑（ＣＯＰＤ），如支氣管哮喘和慢性支氣管炎等［５２＿５４］。此外，最近報道了氨溴索具逡逑有葡糖yL經(jīng)酰胺酶活性并且在減少細(xì)胞中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物中起作用，顯示氨逡逑溴索可能具有治療帕金森癥的潛力％５６］。逡逑１．５．邐３藥代動力學(xué)特點逡逑口服吸收迅速

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本文編號：2829649