發(fā)布時(shí)間：2020-09-22 15:55

　　 血吸蟲(chóng)病是亞洲,非洲,南美洲流行的主要地方性熱帶疾病之一,是在全世界傳播最廣泛的寄生蟲(chóng)病之一,但又是最容易被忽視的熱帶疾病。從發(fā)病率和死亡率來(lái)看,血吸蟲(chóng)病被認(rèn)為是傳播于人類群體中的最嚴(yán)重的蠕蟲(chóng)病。據(jù)估算,全球感染血吸蟲(chóng)病的患者超過(guò)兩億人,同時(shí)有大約7億7千9百萬(wàn)個(gè)體承受著感染血吸蟲(chóng)病的風(fēng)險(xiǎn)。可以感染人類的血吸蟲(chóng)主要有三種:埃及血吸蟲(chóng)(Schistosoma haematobium)、曼氏血吸蟲(chóng)(Schistosoma mansoni)、日本血吸蟲(chóng)(Schistosoma japonicum)。在中國(guó),日本血吸蟲(chóng)是血吸蟲(chóng)病的主要源頭,嚴(yán)重影響了人民的身體健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。于上世紀(jì)50年代,中國(guó)開(kāi)始了血吸蟲(chóng)病的防治工作�！笆濉比珖�(guó)血吸蟲(chóng)病防治規(guī)劃提出,血吸蟲(chóng)病的防治工作要從以傳播控制為主進(jìn)入到傳播阻斷和消除階段。雄性和雌性血吸蟲(chóng)居住在人類宿主的腸系膜靜脈(曼氏血吸蟲(chóng)、日本血吸蟲(chóng))或者靜脈叢(埃及血吸蟲(chóng))之中,根據(jù)種類的不同,每天產(chǎn)下幾百到幾千的受精卵。許多卵留在了宿主的器官組織之中,從而誘導(dǎo)這些部位發(fā)生炎癥、肉芽腫瘤以及纖維化。吡喹酮(Praziquantel,PZQ)出現(xiàn)于1972年,是第一個(gè)滿足WHO要求的驅(qū)蟲(chóng)藥,可以用來(lái)醫(yī)治所有已知種類的血吸蟲(chóng)病以及對(duì)抗部分絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng)。這一單一藥物被用來(lái)治療和防控血吸蟲(chóng)病已經(jīng)超過(guò)40年,依賴于單一藥物來(lái)治療具有全球公共意義的血吸蟲(chóng)病將會(huì)促進(jìn)耐藥性的發(fā)展和傳播,尤其是當(dāng)下已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)吡喹酮弄具有耐藥性的分離株。因此,發(fā)展新型的抗血吸蟲(chóng)藥物至關(guān)重要。生物體連續(xù)不斷的受到內(nèi)源性或外源性的活性氧(ROS)攻擊。在大多數(shù)真核生物內(nèi),存在兩種主要的體系消除活性氧(ROS)達(dá)到解毒目的,硫氧還蛋白(Trx)體系和谷胱甘肽(GSH)體系。然而,通過(guò)對(duì)曼氏血吸蟲(chóng)進(jìn)行生化、反向遺傳和基因組分析,已證明其體內(nèi)無(wú)谷胱甘肽還原酶和硫氧還蛋白還原酶。一種含硒的多功能酶,硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶(thioredoxin glutathione reductase,TGR),維系了蟲(chóng)體內(nèi)氧化還原的平衡。血吸蟲(chóng)TGR在氧化還原途徑上處于關(guān)鍵位置,因此,血吸蟲(chóng)TGR為抗血吸蟲(chóng)病藥物設(shè)計(jì)提供了一個(gè)有潛力的靶標(biāo)。研究者將曼氏血吸蟲(chóng)TGR作為靶標(biāo),通過(guò)大范圍的篩選,發(fā)現(xiàn)呋咱(Furoxan)對(duì)曼氏血吸蟲(chóng)TGR(SmTGR)有很好的抑制作用,并且能夠殺死曼氏血吸蟲(chóng)。進(jìn)一步的研究證明該化合物對(duì)三種主要血吸蟲(chóng)(埃及血吸蟲(chóng)、曼氏血吸蟲(chóng)、日本血吸蟲(chóng))成蟲(chóng)均有良好的致死作用。隨后,有大量的呋咱衍生物被合成出來(lái),并且其中大部分具有值得關(guān)注的抗血吸蟲(chóng)作用。青蒿素及其衍生物因其抗瘧疾活性而總所周知,但是其也被報(bào)道出具有抗血吸蟲(chóng)活性。通常,這一類化合物,與吡喹酮相反,對(duì)血吸蟲(chóng)童蟲(chóng)比血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)有更高的抗蟲(chóng)活性。結(jié)構(gòu)拼合是設(shè)計(jì)與研發(fā)新型藥物先導(dǎo)化合物的重要手段之一。研究者們通過(guò)拼合青蒿素與吡喹酮,得到了十分樂(lè)觀的結(jié)果。本篇論文將呋咱(Furoxan)作為先導(dǎo)化合物,以血吸蟲(chóng)TGR為靶標(biāo)。在本課題組前期工作的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了新型醇類、酯類和胺類化合物共37個(gè)。同時(shí),通過(guò)拼接手段,設(shè)計(jì)并合成了4個(gè)青蒿素-呋咱類新化合物。這些新型化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H-NMR、13C-NMR以及HRMS確定。這些化合物將被用于測(cè)試其對(duì)血吸蟲(chóng)TGR的抑制能力以及對(duì)血吸蟲(chóng)的殺滅能力。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

從圖４．５可以看出，化合物４ａ的構(gòu)型與化合物Ｘ的構(gòu)型一致，與我們預(yù)想的逡逑一樣。但是，在氫鍵分析中，我們并沒(méi)有看到分子內(nèi)存在的氫鍵，而是觀察到了逡逑由吡啶環(huán)上的氮原子與另一分子中的羥基氫原子形成的分子間的氫鍵。我們猜測(cè)，逡逑在環(huán)合的過(guò)程中分子內(nèi)的氫鍵起到了關(guān)鍵的構(gòu)型選擇的作用，然而當(dāng)環(huán)合過(guò)程完逡逑畢后，分子內(nèi)氫鍵與分子間氫鍵的形成存在競(jìng)爭(zhēng)且傾向于形成分子間氫鍵。若是逡逑要對(duì)分子內(nèi)氫鍵的存在以及作用進(jìn)行更詳細(xì)的研究，需要另外對(duì)化合物Ｘ進(jìn)行單逡逑晶培養(yǎng)，這也是我們后續(xù)要進(jìn)行的工作之一。逡逑除了構(gòu)型的選擇性，該反應(yīng)的另一特點(diǎn)便是反應(yīng)的選擇性不高，有多個(gè)副產(chǎn)逡逑物。同時(shí)目標(biāo)化合物的收率很低，只有２０％－４０％。另外，副產(chǎn)物與目標(biāo)化合物極逡逑性相似，分離純化的難度非常之大。逡逑在我們的前期工作中［５２］，曾根據(jù)文獻(xiàn)［６１］，使用如下方案進(jìn)行化合物４ａ的合成：逡逑１．５邋ｍｍｏｌ的化合物３ａ加入５毫升冰醋酸和４．５邋ｍｍｏｌ邋（３當(dāng)量）亞硝酸鈉，水�。叮�°Ｃ逡逑密封反應(yīng)。且曾提到，每次環(huán)合底物量不能過(guò)多，２００毫克－３００毫克為宜。后處理逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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1 黃經(jīng)緯;鄭予桐;李家璜;華子春;;日本血吸蟲(chóng)硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶同源建模及功能分析[J];中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào);2014年10期

2 汪偉;洪青標(biāo);梁幼生;;埃及血吸蟲(chóng)的發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)[J];中國(guó)血吸蟲(chóng)病防治雜志;2014年02期

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4 宋麗君;余傳信;謝曙英;殷旭仁;錢春艷;王s

本文編號(hào)：2824601