血吸蟲病是亞洲,非洲,南美洲流行的主要地方性熱帶疾病之一,是在全世界傳播最廣泛的寄生蟲病之一,但又是最容易被忽視的熱帶疾病。從發(fā)病率和死亡率來看,血吸蟲病被認(rèn)為是傳播于人類群體中的最嚴(yán)重的蠕蟲病。據(jù)估算,全球感染血吸蟲病的患者超過兩億人,同時有大約7億7千9百萬個體承受著感染血吸蟲病的風(fēng)險。可以感染人類的血吸蟲主要有三種:埃及血吸蟲(Schistosoma haematobium)、曼氏血吸蟲(Schistosoma mansoni)、日本血吸蟲(Schistosoma japonicum)。在中國,日本血吸蟲是血吸蟲病的主要源頭,嚴(yán)重影響了人民的身體健康和社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。于上世紀(jì)50年代,中國開始了血吸蟲病的防治工作。“十三五”全國血吸蟲病防治規(guī)劃提出,血吸蟲病的防治工作要從以傳播控制為主進(jìn)入到傳播阻斷和消除階段。雄性和雌性血吸蟲居住在人類宿主的腸系膜靜脈(曼氏血吸蟲、日本血吸蟲)或者靜脈叢(埃及血吸蟲)之中,根據(jù)種類的不同,每天產(chǎn)下幾百到幾千的受精卵。許多卵留在了宿主的器官組織之中,從而誘導(dǎo)這些部位發(fā)生炎癥、肉芽腫瘤以及纖維化。吡喹酮(Praziquantel,PZQ)出現(xiàn)于1972年,是第一個滿足WHO要求的驅(qū)蟲藥,可以用來醫(yī)治所有已知種類的血吸蟲病以及對抗部分絳蟲和吸蟲。這一單一藥物被用來治療和防控血吸蟲病已經(jīng)超過40年,依賴于單一藥物來治療具有全球公共意義的血吸蟲病將會促進(jìn)耐藥性的發(fā)展和傳播,尤其是當(dāng)下已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對吡喹酮弄具有耐藥性的分離株。因此,發(fā)展新型的抗血吸蟲藥物至關(guān)重要。生物體連續(xù)不斷的受到內(nèi)源性或外源性的活性氧(ROS)攻擊。在大多數(shù)真核生物內(nèi),存在兩種主要的體系消除活性氧(ROS)達(dá)到解毒目的,硫氧還蛋白(Trx)體系和谷胱甘肽(GSH)體系。然而,通過對曼氏血吸蟲進(jìn)行生化、反向遺傳和基因組分析,已證明其體內(nèi)無谷胱甘肽還原酶和硫氧還蛋白還原酶。一種含硒的多功能酶,硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶(thioredoxin glutathione reductase,TGR),維系了蟲體內(nèi)氧化還原的平衡。血吸蟲TGR在氧化還原途徑上處于關(guān)鍵位置,因此,血吸蟲TGR為抗血吸蟲病藥物設(shè)計提供了一個有潛力的靶標(biāo)。研究者將曼氏血吸蟲TGR作為靶標(biāo),通過大范圍的篩選,發(fā)現(xiàn)呋咱(Furoxan)對曼氏血吸蟲TGR(SmTGR)有很好的抑制作用,并且能夠殺死曼氏血吸蟲。進(jìn)一步的研究證明該化合物對三種主要血吸蟲(埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲、日本血吸蟲)成蟲均有良好的致死作用。隨后,有大量的呋咱衍生物被合成出來,并且其中大部分具有值得關(guān)注的抗血吸蟲作用。青蒿素及其衍生物因其抗瘧疾活性而總所周知,但是其也被報道出具有抗血吸蟲活性。通常,這一類化合物,與吡喹酮相反,對血吸蟲童蟲比血吸蟲成蟲有更高的抗蟲活性。結(jié)構(gòu)拼合是設(shè)計與研發(fā)新型藥物先導(dǎo)化合物的重要手段之一。研究者們通過拼合青蒿素與吡喹酮,得到了十分樂觀的結(jié)果。本篇論文將呋咱(Furoxan)作為先導(dǎo)化合物,以血吸蟲TGR為靶標(biāo)。在本課題組前期工作的基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成了新型醇類、酯類和胺類化合物共37個。同時,通過拼接手段,設(shè)計并合成了4個青蒿素-呋咱類新化合物。這些新型化合物的結(jié)構(gòu)通過1H-NMR、13C-NMR以及HRMS確定。這些化合物將被用于測試其對血吸蟲TGR的抑制能力以及對血吸蟲的殺滅能力。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

從圖４．５可以看出，化合物４ａ的構(gòu)型與化合物Ｘ的構(gòu)型一致，與我們預(yù)想的逡逑一樣。但是，在氫鍵分析中，我們并沒有看到分子內(nèi)存在的氫鍵，而是觀察到了逡逑由吡啶環(huán)上的氮原子與另一分子中的羥基氫原子形成的分子間的氫鍵。我們猜測，逡逑在環(huán)合的過程中分子內(nèi)的氫鍵起到了關(guān)鍵的構(gòu)型選擇的作用，然而當(dāng)環(huán)合過程完逡逑畢后，分子內(nèi)氫鍵與分子間氫鍵的形成存在競爭且傾向于形成分子間氫鍵。若是逡逑要對分子內(nèi)氫鍵的存在以及作用進(jìn)行更詳細(xì)的研究，需要另外對化合物Ｘ進(jìn)行單逡逑晶培養(yǎng)，這也是我們后續(xù)要進(jìn)行的工作之一。逡逑除了構(gòu)型的選擇性，該反應(yīng)的另一特點便是反應(yīng)的選擇性不高，有多個副產(chǎn)逡逑物。同時目標(biāo)化合物的收率很低，只有２０％－４０％。另外，副產(chǎn)物與目標(biāo)化合物極逡逑性相似，分離純化的難度非常之大。逡逑在我們的前期工作中［５２］，曾根據(jù)文獻(xiàn)［６１］，使用如下方案進(jìn)行化合物４ａ的合成：逡逑１．５邋ｍｍｏｌ的化合物３ａ加入５毫升冰醋酸和４．５邋ｍｍｏｌ邋（３當(dāng)量）亞硝酸鈉，水浴６０°Ｃ逡逑密封反應(yīng)。且曾提到，每次環(huán)合底物量不能過多，２００毫克－３００毫克為宜。后處理逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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1 黃經(jīng)緯;鄭予桐;李家璜;華子春;;日本血吸蟲硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶同源建模及功能分析[J];中國人獸共患病學(xué)報;2014年10期

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本文編號：2824601