肝癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其臨床特點(diǎn)是發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后差,導(dǎo)致肝癌的死亡率高居全球所有癌癥的第二位。中國(guó)是肝癌發(fā)病大國(guó),肝癌人數(shù)占全球50%以上。目前,臨床上用于治療晚期肝癌患者的藥物只有索拉非尼,而索拉菲尼容易產(chǎn)生耐藥性及毒副作用。因此,迫切需要開(kāi)發(fā)新型有效抗肝癌藥物。從天然產(chǎn)物中尋找新穎的活性分子是新藥開(kāi)發(fā)的重要途徑。本課題組前期從天然產(chǎn)物庫(kù)中篩選發(fā)現(xiàn)滇南羊耳菊內(nèi)酯A(Winolide A)具有一定的抑制肝癌細(xì)胞增殖活性,能夠誘導(dǎo)SMMC-7721,QGY-7703,Huh-7和HepG2四株肝癌細(xì)胞凋亡。本課題以Winolide A為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,旨在獲得對(duì)肝癌細(xì)胞增殖抑制活性更優(yōu)且對(duì)正常肝細(xì)胞毒性更小的的化合物。本課題以丙炔酸和1,4-順丁烯二醇為原料,經(jīng)過(guò)酯化、烯炔重排環(huán)合、氧化及酰胺化4步反應(yīng),共合成得到61個(gè)衍生物,所有衍生物均通過(guò)質(zhì)譜、~1H-NMR和~(13)C-NMR確證結(jié)構(gòu)。其次,對(duì)合成得到的衍生物進(jìn)行了肝癌細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)及對(duì)正常肝細(xì)胞L02的毒性測(cè)試。綜合活性和毒性數(shù)據(jù)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)化合物2-3抗肝癌細(xì)胞活性比先導(dǎo)化合物Winolide A提高近10倍,對(duì)肝癌細(xì)胞Huh-7的IC_(50)達(dá)到1.81μΜ,同時(shí)對(duì)正常肝細(xì)胞L02的毒性降低。另外,化合物2-2和2-6活性也較好,對(duì)肝癌細(xì)胞Huh-7的IC_(50)分別為2.55μΜ和4.01μΜ。通過(guò)凋亡及Western-blot實(shí)驗(yàn),進(jìn)行初步凋亡機(jī)制探索,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物2-2,2-3和2-6均能顯著誘導(dǎo)四株肝癌細(xì)胞的凋亡,并呈劑量依賴(lài)性,衍生物2-3對(duì)肝癌細(xì)胞Huh-7的凋亡誘導(dǎo)效果最好;三個(gè)化合物均能調(diào)節(jié)四種肝癌細(xì)胞內(nèi)caspase 3和caspase 9的表達(dá)量,從而達(dá)到凋亡的效果�；谝陨蠈�(shí)驗(yàn)結(jié)果,衍生物2-3可以作為優(yōu)選化合物進(jìn)行進(jìn)一步研究。本論文的研究希望能為發(fā)現(xiàn)活性更好的抗肝癌先導(dǎo)化合物提供新的方向,同時(shí)也為其他天然產(chǎn)物的藥物化學(xué)研究提供一定的參考和借鑒。
【學(xué)位單位】：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R914;R96
【部分圖文】：

圖 1-1 2012 年肝癌在全球大部分地區(qū)的發(fā)病率及死亡率[3]Fig. 1-1 Incidence and mortality of HCC in most parts of the world in 2012

圖 1-3 BCLC 分級(jí)系統(tǒng)及治療策略Fig 1-3 Grading system and treatment strategy of BCLC外科手術(shù)（肝切除術(shù)和肝移植術(shù)）是肝癌的首選治療措施。對(duì)于不伴有肝硬化的局限性肝癌患者，肝切除術(shù)是首選治療手段[10,11]。研究表明[10]，腫瘤體積小于 2 cm 是判斷術(shù)后患者生存率的一個(gè)重要指標(biāo)，在腫瘤體積小于 2 cm 組，患者

圖 3-7 衍生物 2-2 誘導(dǎo)四株肝癌細(xì)胞凋亡圖Fig 3-7 Derivative 2-2 induced apoptosis of four hepatocellular carcinoma cells.HepG2, Huh-7, QGY-7703 和 SMMC-7721 四株肝癌細(xì)胞用不同濃度的 2-2M,10 μM 和 15 μM）處理 18 h 后，與 DMSO 對(duì)照組相比，2-2 在 5 μM, 10 15 μM 濃度可以顯著誘導(dǎo)四株肝癌細(xì)胞的凋亡，且呈劑量依賴(lài)性。2-2 在 5

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1 羅序凱;新型裂環(huán)桉烷倍半萜內(nèi)酯Winolide A衍生物設(shè)計(jì)、合成及抗肝癌體外活性研究[D];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院;2018年

本文編號(hào)：2823539