目前,隨著各國罹患糖尿病的人數(shù)越來越多,發(fā)病率不斷提高,糖尿病已經(jīng)成為一種全球性的多發(fā)性疾病,嚴(yán)重威脅了人類的健康。其中,2型糖尿病患者大約占糖尿病患者總?cè)藬?shù)的90%,是一種由胰島素分泌不足或胰島素抵抗所導(dǎo)致的一種代謝性疾病,以高血糖癥為主要特征。持續(xù)性的高血糖會(huì)引起諸多的并發(fā)癥,如視網(wǎng)膜病、精神疾病、腎病等,嚴(yán)重威脅了患者的健康。隨著人們研究的日益深入,治療糖尿病的藥物也在不斷的發(fā)展。如今,臨床上使用的降糖藥物主要有磺酰脲類、噻唑烷二酮類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑以及胰島素等。這些藥物基于不同的機(jī)制,或單獨(dú)使用,或聯(lián)合用藥,但依舊不能有效應(yīng)用于所有的2型糖尿病患者,且伴隨著諸多的副作用。因此,開發(fā)作用于新靶點(diǎn),且更加安全有效的新型降糖藥物迫在眉睫。近年來,鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑作為降糖藥物的研發(fā),受到了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。它基于一種新的機(jī)制降低血糖水平,而不依賴于胰島素的分泌。腎臟在人體血糖平衡的調(diào)節(jié)中起到了非常重要的作用。研究表明,在健康的成年人體內(nèi),每天大約有180g的葡萄糖要經(jīng)過腎小球的濾過作用,其中約99%于腎近端小管被重吸收,并重新進(jìn)入血液循環(huán)。剩余的1%則隨尿液被排出體外。腎臟中負(fù)責(zé)葡萄糖重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有SGLT1和SGLT2。其中,SGLT2是一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)體,主要分布在腎近曲小管的S1段,負(fù)責(zé)90%的腎臟葡萄糖重吸收。由于SGLT2在腎臟葡萄糖的重吸收中的主導(dǎo)作用,及腎臟表達(dá)的唯一性,通過選擇性阻斷SGLT2的功能將會(huì)特異性地抑制腎臟中葡萄糖的重吸收,通過尿糖的排出來達(dá)到降低血糖濃度的目的。本課題以SGLT2為靶點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的SGLT2抑制劑,包括中心芳環(huán)C-6位羥基取代的C-葡萄糖苷衍生物(a1-a7)及帶有二氫呋喃環(huán)單元的Misunobu脫水反應(yīng)產(chǎn)物(b1-b7),并通過以細(xì)胞為基礎(chǔ)的體外活性實(shí)驗(yàn),對所合成的碳苷衍生物進(jìn)行了 SGLT2抑制活性評價(jià)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),化合物a6和a7具有良好的hSGLT2抑制活性,其IC50值分別為0.63nM和0.81nM。然而,令人意外的是,所有的脫水衍生物都喪失了 hSGLT2抑制活性,在0.5uM的濃度下,其抑制率最高不超過66.5%。通過對其構(gòu)效關(guān)系的分析,我們懷疑其活性喪失的原因是由于碳苷衍生物糖環(huán)部分C-2位構(gòu)型的改變所導(dǎo)致的,并正在對這一結(jié)論進(jìn)行實(shí)驗(yàn)上的驗(yàn)證�？偠灾�,本課題的研究不僅合成了諸多具有良好抑制活性的SGLT2抑制劑,為糖尿病藥物的發(fā)展提供了更多的可能性,同時(shí)可以拓展對SGLT2抑制劑構(gòu)效關(guān)系的理解,為后續(xù)SGLT2抑制劑的設(shè)計(jì)提供了更多參考依據(jù)。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

１．２．１鈉－葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ＳＧＬＴｓ）逡逑血液中葡萄糖的平衡對人體的新陳代謝起著至關(guān)重要的作用，而血糖的穩(wěn)定逡逑也需要多個(gè)器官的協(xié)調(diào)作用（如圖１．２所示），如消化道對碳水化合物的吸收轉(zhuǎn)逡逑化，組織器官對葡萄糖的攝取和利用，肝臟中糖原的合成與分解與非糖物質(zhì)的轉(zhuǎn)逡逑化，以及胰腺對血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)等等，除此之外，腎臟在血糖平衡的調(diào)節(jié)中也起逡逑到了至關(guān)重要的作用。腎臟主要通過三個(gè)方面對血糖水平進(jìn)行調(diào)節(jié)：（一）腎臟逡逑葡萄糖通過糖異生進(jìn)入血液循環(huán)；（二）腎臟活動(dòng)對葡萄糖的消耗利用；（三）逡逑腎臟對葡萄糖的重吸收１５，１７，２５。逡逑Ｇｌｕｃａｇｏｎ邐Ｉｎｓｕｌｉｎ邐Ｉｎｓｕｌｉｎ逡逑１Q啠卞危掊義希疲幔螅簦椋睿玨澹穡歟幔螅恚徨義希唬耍椋洌睿澹危福歟酰悖錚螅邋義賢跡保步】等頌迥詰鈉咸煙俏忍常稿義涎繡撤⑾鄭】黨贍耆松鱸嘀械納魴∏蠣刻齏笤家耍保福埃緄鈉咸煙牽溴義現(xiàn)性跡梗梗ビ諫黿誦」鼙恢匚�，并謪Q陸胙貉罰常梗矗�。剩余１％则议嗱液辶x希保插義

本文編號：2811150