化療作為晚期癌癥的主要治療手段,其有效性與安全性仍舊是廣大學者目前極為關心的科學問題。由于人體組織的復雜性,單一的智能遞藥系統(tǒng)很難突破多重生物屏障發(fā)揮藥效,而多功能仿病毒藥物遞送載體因其具有良好的靶向性和智能遞藥性而備受青睞。本課題基于結構仿生及功能仿生的核心思想,充分利用腫瘤組織特殊的微環(huán)境,設計了一種多級響應性仿病毒靶向藥物遞送系統(tǒng)---包含主動靶向、酶敏感、酸敏感及氧化還原敏感多級響應逐步釋放的納米聚合物載體,靶向遞送抗腫瘤藥物多西他賽(Docetaxel,DTX),以期提高其靶向抗腫瘤效果。通過酰胺化反應將MMP-2敏感的短肽修飾到帶負電的天然多糖透明質酸(hyaluronic acid,HA)上作為親水外殼,然后利用化學反應形成酸敏感性腙鍵,以氧化還原敏感的二硫鍵橋接DTX。采用透析法構建具有核殼結構的仿病毒智能納米藥物遞送系統(tǒng)聚合物前藥(HA-PLGLAG-Lys-DTX,HA-DTX),利用透析法制備該聚合物前藥膠束(HPLD)。一方面,以天然多糖HA作為仿病毒載體的親水衣殼,在延長體循環(huán)時間的同時HA亦可識別腫瘤組織表面高表達的CD44受體,主動靶向于腫瘤組織,然后在基質金屬蛋白酶(MMP-2)的作用下脫去HA外殼,以二級納米粒子的形式胞吞進入細胞。進一步在溶酶體/內涵體的酸性環(huán)境條件下通過質子海綿效應進行溶酶體/內涵體逃逸,隨后在細胞質中高表達的谷胱甘肽酶還原酶條件的作用下二硫鍵斷裂,釋放DTX,從而提高其靶向抗腫瘤效果,以期可以特異性地殺死癌細胞,突破多種生理屏障,減少對正常組織的損傷。本課題通過核磁共振氫譜、時間飛行質譜對兩親性聚合物前藥結構進行鑒定;透射電鏡、激光粒度儀對膠束的形態(tài)及電位進行表征,系統(tǒng)地研究了HPLD的體外釋藥行為、A549/DTX及A549細胞攝取、在腫瘤球的滲透和體內外抗腫瘤活性。研究結果表明,HPLD為球形結構,粒徑253.2?8.1 nm,PDI=0.176。在腫瘤微環(huán)境的模擬條件下,其藥物釋放率顯著高于生理條件下的藥物釋放率。HPLD組的體外抗腫瘤活性IC_(50)為0.24μg/mL,較DTX降低45.3%,Annexin V-FITC/PI細胞凋亡實驗結果顯示HPLD組具有較強的促凋亡能力,其在A549細胞中的細胞凋亡率為22%,而DTX組細胞凋亡率僅為9%。細胞攝取及腫瘤球滲透實驗結果顯示HPLD組較DTX組具有更好的入胞及滲透能力。A549異種移植腫瘤模型的體內抗腫瘤實驗結果表明,HPLD組腫瘤抑制率為80.1%高于DTX組的61.2%。同時,組織學及免疫組化學分析結果顯示HPLD組較DTX組在小鼠的主要臟器心、肝、脾、肺、腎等組織中的炎癥反應及出血現(xiàn)象輕微,且腫瘤組織部位出現(xiàn)大面積腫瘤細胞壞死。綜上,HPLD在A549荷瘤裸鼠體內外抗腫瘤實驗中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果,可有效降低DTX的全身性毒副作用,提高其靶向抗腫瘤效果。
【學位單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R94
【部分圖文】：

圖 1.5 DTX-S-S-COOH 的1H NMR 圖譜，特征峰化學位移 δ：2.55 ppm (2H,-CH2-COO-)，2.95 ppm(-S-CH2-CH2-)Fig.1.51H NMR spectrum of DTX-S-S-COOH in CDCl3(400 MHz), δ：2.55 ppm (2H,-CH2-COO-)，2.95ppm (-S-CH2-CH2-)

1.6 DTX-S-S-COOH 的質譜圖譜，分子離子峰（M/Z=1002.69[M+2H]+）與計算值一.1.6 MS spectrum of DTX-S-S-COOH, M/Z=1002.69 [M+2H]+was observed20180921-sun-4_180921091030 #73-74 RT: 0.61-0.62 AV: 2 NL: 6.81E6T: FTMS + p ESI Full ms [200.00-4000.00]90951001329.48

圖 1.8 pep-cbz 的質譜圖譜，分子離子峰（M/Z=675.32[M+H]+）與計算值一致Fig.1.8 MS spectrum of pep-cbz, M/Z=675.32 [M+H]+was observeda

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