癌癥泛指所有的惡性腫瘤,它的發(fā)生是一個多因素、多步驟的復雜過程。癌癥有著細胞分化及增殖異常、生長不受調控、浸潤性和轉移性等特點,同時已成為威脅人類健康的殺手之一。目前治療癌癥的主要方法是化療、放療、手術、免疫療法等,雖然這些治療手段已經(jīng)取得了顯著的效果,但仍具有較大的局限性和副作用,且預后困難。如今,醫(yī)藥工作者們都致力于克服這些困難,在化療方面,藥學家們發(fā)現(xiàn)和設計了各種針對不同靶點、不同結構的小分子化學治療藥物。其中,以Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白為靶點的小分子化合物有著很好的潛力。在正常細胞中,Bcl-2蛋白家族參與調控細胞的正常凋亡。而在癌細胞中,Bcl-2蛋白家族表達異常,其中,Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等抗凋亡蛋白表達水平過高,使得細胞凋亡逃逸。因此,抑制Bcl-2抗凋亡蛋白是一個重要的、有效的抗腫瘤思路。在本課題組多年來對Bcl-2抗凋亡蛋白抑制劑的研究基礎之上,基于靶標的結構,根據(jù)其目標物結構特點,結合逆合成分析與文獻方法,我們以不同的氨基酸、溴芐以及吲哚美辛為原料,運用親電取代、酰胺縮合等反應,一共制得39個新的化合物。其中,新中間體10個、具有N-芳�；�-吲哚-3-乙酸的目標化合物29個。所有目標化合物均經(jīng)過1H-NMR、13C-NMR和HRMS進行結構確證。隨后,經(jīng)Fluorescence Polarizationtion Assays(FPAs)、噻唑藍法(MTT)和Flow CytoMetry(FCM)法分別評價了目標化合物進行了蛋白抑制活性、抗腫瘤細胞增殖活性和誘導腫瘤細胞凋亡活性。最終,我們從目標化合物中篩選出了多個活性優(yōu)于陽性對照WL-276的活性化合物。目標化合物8h,8j,8k,81和8m均表現(xiàn)出優(yōu)于WL-276的Bcl-2/Mcl-1雙重抑制活性和更高的抗腫瘤增殖活性。此外,以上五個目標化合物對Bcl-XL抗凋亡蛋白并未表現(xiàn)出明顯的抑制作用,這能有效的避免因抑制Bcl-XL而產(chǎn)生的血小板減少癥這一副作用。其中,化合物8j(KiBcl-2=0.44±0.02μM,KiMcl-1=0.44±0.03μM)表現(xiàn)出最好的Bcl-2/Mcl-1抑制活性和最強的抗腫瘤細胞增殖活性。該工作為探索具有亞型選擇性的Bcl-2抗凋亡蛋白抑制劑提供了思路。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

圖１．邋１細胞凋亡信號通路逡逑細胞凋亡可以通過激活細胞表面表達的死亡受體或通過影響線粒體的多種逡逑細胞內信號來啟動，即外源性通路（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ邋ｐａｔｈｗａｙ）和內源性通路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ逡逑

色素邋ｃ邋將會結合邋ＡＰＡＦ－１邋（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅａｓｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ邋ｆａｃｔｏｒ－１，促調亡蛋白酶激逡逑活因子－１）和ｃａｓｐａｓｅ－９形成調亡復合體（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ），進一步激活Ｔ游的一系逡逑列效應分子（ｃａｓｐａｓｅ－３等），最終促成細胞調亡（圖１．１）、逡逑１．２邋Ｂｃｌ－２蛋白家族的簡介逡逑Ａｎｔｌ－ａｐｏｐｔｏｔｌｃ邐Ｂｃｌ－２邋Ｍｄ－１逡逑ｍｓｍ￣ＭＭ邐＿油邐ｍｍｍ邐ｂＣｉ＇邋ａｉ逡逑Ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ逡逑ＢＡＸ逡逑ＢＡＫ逡逑ＢＯＫ逡逑ＢＨ３－ｏｎｌｙ逡逑邐ｍｐｍｍ邐邐１邋ｂｉｄ邋ｂａｄ邋ｂｉｍ逡逑—丨一邐ＢＩＫ邋ＢＭＦ邋ＨＲＫ逡逑ＮＯＸＡ邋ＰＵＭＡ逡逑圖１．２邋Ｂｄ－２蛋白家族代表性成員分類示意圖逡逑７逡逑

客碩士學位論文逡逑Ｂｃｌ－２家族蛋白包含多達四個保守的Ｂｃｌ－２同源結構域（ＢＨ）（圖１．２）。人逡逑類Ｂｃｌ－２家族所有抗凋亡蛋白均含有ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３和ＢＨ４，包括Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、逡逑Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ＿Ｗ和Ａ１等。Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白通過ＢＨ３域依賴性逡逑相互作用（ＢＨ３邋ｄｏｍａｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ邋ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）實現(xiàn)二聚體化２，從而抑制細胞逡逑凋亡。哺乳動物促凋亡蛋白ＢＡＸ、ＢＡＫ和ＢＯＫ含有ＢＨ１、ＢＨ２和ＢＨ３邋（但不逡逑含ＢＨ４），被稱為“多結構域”（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｍａｉｎ）促凋亡蛋白。該類蛋白具有“線逡逑粒體外膜通透作用邋”（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ邋ｏｕｔｅｒ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ邋ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），逡逑該作用通過使線粒體外膜通透性增加，從而導致細胞色素ｃ等促凋亡調控因子釋逡逑放進入胞i}。許多凋亡蛋白僅在ＢＨ３結構域內有同源性（ＢＨ３－ｏｎｌｙ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ），逡逑包括邋ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＡＫ、ＢＩＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ邋和邋ＢＭＦ邋等邋３。這些邋ＢＨ３－ｏｎｌｙ邋蛋逡逑白作為Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白的拮抗劑，以ＢＩＢ域依賴性相互作用的方式與抗凋逡逑亡蛋白結合。有趣的是

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本文編號：2808789