癌癥泛指所有的惡性腫瘤,它的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程。癌癥有著細(xì)胞分化及增殖異常、生長(zhǎng)不受調(diào)控、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性等特點(diǎn),同時(shí)已成為威脅人類健康的殺手之一。目前治療癌癥的主要方法是化療、放療、手術(shù)、免疫療法等,雖然這些治療手段已經(jīng)取得了顯著的效果,但仍具有較大的局限性和副作用,且預(yù)后困難。如今,醫(yī)藥工作者們都致力于克服這些困難,在化療方面,藥學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)了各種針對(duì)不同靶點(diǎn)、不同結(jié)構(gòu)的小分子化學(xué)治療藥物。其中,以Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白為靶點(diǎn)的小分子化合物有著很好的潛力。在正常細(xì)胞中,Bcl-2蛋白家族參與調(diào)控細(xì)胞的正常凋亡。而在癌細(xì)胞中,Bcl-2蛋白家族表達(dá)異常,其中,Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等抗凋亡蛋白表達(dá)水平過高,使得細(xì)胞凋亡逃逸。因此,抑制Bcl-2抗凋亡蛋白是一個(gè)重要的、有效的抗腫瘤思路。在本課題組多年來(lái)對(duì)Bcl-2抗凋亡蛋白抑制劑的研究基礎(chǔ)之上,基于靶標(biāo)的結(jié)構(gòu),根據(jù)其目標(biāo)物結(jié)構(gòu)特點(diǎn),結(jié)合逆合成分析與文獻(xiàn)方法,我們以不同的氨基酸、溴芐以及吲哚美辛為原料,運(yùn)用親電取代、酰胺縮合等反應(yīng),一共制得39個(gè)新的化合物。其中,新中間體10個(gè)、具有N-芳�；�-吲哚-3-乙酸的目標(biāo)化合物29個(gè)。所有目標(biāo)化合物均經(jīng)過1H-NMR、13C-NMR和HRMS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。隨后,經(jīng)Fluorescence Polarizationtion Assays(FPAs)、噻唑藍(lán)法(MTT)和Flow CytoMetry(FCM)法分別評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物進(jìn)行了蛋白抑制活性、抗腫瘤細(xì)胞增殖活性和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡活性。最終,我們從目標(biāo)化合物中篩選出了多個(gè)活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照WL-276的活性化合物。目標(biāo)化合物8h,8j,8k,81和8m均表現(xiàn)出優(yōu)于WL-276的Bcl-2/Mcl-1雙重抑制活性和更高的抗腫瘤增殖活性。此外,以上五個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)Bcl-XL抗凋亡蛋白并未表現(xiàn)出明顯的抑制作用,這能有效的避免因抑制Bcl-XL而產(chǎn)生的血小板減少癥這一副作用。其中,化合物8j(KiBcl-2=0.44±0.02μM,KiMcl-1=0.44±0.03μM)表現(xiàn)出最好的Bcl-2/Mcl-1抑制活性和最強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。該工作為探索具有亞型選擇性的Bcl-2抗凋亡蛋白抑制劑提供了思路。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

圖１．邋１細(xì)胞凋亡信號(hào)通路逡逑細(xì)胞凋亡可以通過激活細(xì)胞表面表達(dá)的死亡受體或通過影響線粒體的多種逡逑細(xì)胞內(nèi)信號(hào)來(lái)啟動(dòng)，即外源性通路（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ邋ｐａｔｈｗａｙ）和內(nèi)源性通路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ逡逑

色素邋ｃ邋將會(huì)結(jié)合邋ＡＰＡＦ－１邋（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅａｓｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ邋ｆａｃｔｏｒ－１，促調(diào)亡蛋白酶激逡逑活因子－１）和ｃａｓｐａｓｅ－９形成調(diào)亡復(fù)合體（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ），進(jìn)一步激活Ｔ游的一系逡逑列效應(yīng)分子（ｃａｓｐａｓｅ－３等），最終促成細(xì)胞調(diào)亡（圖１．１）、逡逑１．２邋Ｂｃｌ－２蛋白家族的簡(jiǎn)介逡逑Ａｎｔｌ－ａｐｏｐｔｏｔｌｃ邐Ｂｃｌ－２邋Ｍｄ－１逡逑ｍｓｍ￣ＭＭ邐＿油邐ｍｍｍ邐ｂＣｉ＇邋ａｉ逡逑Ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ逡逑ＢＡＸ逡逑ＢＡＫ逡逑ＢＯＫ逡逑ＢＨ３－ｏｎｌｙ逡逑邐ｍｐｍｍ邐邐１邋ｂｉｄ邋ｂａｄ邋ｂｉｍ逡逑—丨一邐ＢＩＫ邋ＢＭＦ邋ＨＲＫ逡逑ＮＯＸＡ邋ＰＵＭＡ逡逑圖１．２邋Ｂｄ－２蛋白家族代表性成員分類示意圖逡逑７逡逑

客碩士學(xué)位論文逡逑Ｂｃｌ－２家族蛋白包含多達(dá)四個(gè)保守的Ｂｃｌ－２同源結(jié)構(gòu)域（ＢＨ）（圖１．２）。人逡逑類Ｂｃｌ－２家族所有抗凋亡蛋白均含有ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３和ＢＨ４，包括Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、逡逑Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ＿Ｗ和Ａ１等。Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白通過ＢＨ３域依賴性逡逑相互作用（ＢＨ３邋ｄｏｍａｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ邋ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）實(shí)現(xiàn)二聚體化２，從而抑制細(xì)胞逡逑凋亡。哺乳動(dòng)物促凋亡蛋白ＢＡＸ、ＢＡＫ和ＢＯＫ含有ＢＨ１、ＢＨ２和ＢＨ３邋（但不逡逑含ＢＨ４），被稱為“多結(jié)構(gòu)域”（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｍａｉｎ）促凋亡蛋白。該類蛋白具有“線逡逑粒體外膜通透作用邋”（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ邋ｏｕｔｅｒ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ邋ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），逡逑該作用通過使線粒體外膜通透性增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞色素ｃ等促凋亡調(diào)控因子釋逡逑放進(jìn)入胞i}。許多凋亡蛋白僅在ＢＨ３結(jié)構(gòu)域內(nèi)有同源性（ＢＨ３－ｏｎｌｙ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ），逡逑包括邋ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＡＫ、ＢＩＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ邋和邋ＢＭＦ邋等邋３。這些邋ＢＨ３－ｏｎｌｙ邋蛋逡逑白作為Ｂｃｌ－２家族抗凋亡蛋白的拮抗劑，以ＢＩＢ域依賴性相互作用的方式與抗凋逡逑亡蛋白結(jié)合。有趣的是

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本文編號(hào)：2808789