【摘要】：本課題參照吉非替尼的結(jié)構(gòu),設(shè)計并合成兩系列共30個新型絡(luò)合環(huán)多胺的喹唑啉類抗腫瘤化合物13a-o、15a-o,并對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進行表征。隨后對所有化合物進行生物活性檢測,在體外檢測30種化合物抗兩種癌細胞增殖的能力。大多數(shù)化合物對于A431和A549兩種癌細胞系均表現(xiàn)出抗增殖活性,其中化合物13f表現(xiàn)出針對兩種細胞的高抑制活性(IC50分別為0.9和2.35μM),此結(jié)果優(yōu)于吉非替尼(IC50分別為3.49和11.08 μM)和拉帕替尼(IC50分別為0.9和2.35μM)。此后,選取在抗癌細胞增殖實驗中活性較好的8種化合物,檢測其抑制激酶活性的能力,所選化合物普遍表現(xiàn)出抑制EGFRWT的能力。其中化合物13f同時表現(xiàn)了針對EGFRWT和HER2的抑制性。其IC50分別為6.4 nM和2.1 nM,此結(jié)果基本與吉非替尼持平。對在細胞活性實驗、激酶篩選實驗中顯示出較高活性的13f進行細胞凋亡檢測,結(jié)果表明13f可以顯著促進A549細胞凋亡。細胞毒性試驗顯示化合物13f的細胞毒性小于模板分子吉非替尼。在體內(nèi)抑瘤率實驗中,化合物13f對肺癌A549裸鼠模型有顯著作用,其相對抑瘤率達到44.23%,高于吉非替尼的相對抑瘤率。本課題中我們還討論了小分子結(jié)構(gòu)和激酶之間的構(gòu)效關(guān)系,并用計算機模擬了化合物13f與EGFR的活性位點之間的作用。本課題有望開發(fā)一系列針對EGFR家族的潛在的新型酪氨酸激酶抑制劑。
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R927
【圖文】：

圖１－１邋ＥＧＦＲ晶體衍射圖逡逑－

圖３－２體內(nèi)抗Ａ５４９異體腫瘤移植模型實驗結(jié)果匯總逡逑Ｆｉｇ．邋３－２邋Ｉｎ邋ｖｉｖｏ邋ｔｈｅ邋Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ邋ｅｆｆｉｃａｃｙ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１３ｆ邋ｉｎ邋ｔｈｅ邋Ａ５４９邋ｘｅｎｏｇｒａｆｔ邋ｍｏｕｓｅ邋ｍｏｄｅｌ．逡逑由圖可以看出來，在不同組的小鼠體重均維持在２１邋ｇ左右的情況下（圖３－逡逑２Ａ），化合物１３ｆ能顯著抑制Ａ５４９腫瘤模型的生長。在給藥１９天后，陰性對照逡逑組的平均腫瘤體積是２４３３邋ｍｍ３，與此同時，口服化合物１３ｆ的實驗組的平均腫逡逑瘤體積是１３５７邋ｍｍ３，口服吉非替尼的陽性對照組的平均腫瘤體積是１５９８邋ｍｍ３。逡逑實驗組的平均腫瘤體積小于陽性對照組（圖３－２Ｂ、Ｃ）。此外，從腫瘤平均重量來逡逑看，經(jīng)化合物１３ｆ給藥的實驗組腫瘤體重明顯小于陰性對照組（圖３－２Ｄ）。其中逡逑經(jīng)過計算，在給藥量同為３０ｍｇ／ｋｇ時，化合物１３ｆ的相對腫瘤抑制率是４４．２３％，逡逑大于吉非替尼的３４．３１％，證明化合物１３ｆ抑制腫瘤的能力優(yōu)于吉非替尼�；襄义衔铮保常娴淖罱K平均腫瘤重量為１．０２５ｇ

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本文編號：2799540