發(fā)布時(shí)間：2020-08-21 02:07

【摘要】：近幾十年來(lái),盡管抗真菌治療取得了很大的進(jìn)展,但抗真菌藥物耐藥越來(lái)越嚴(yán)重,真菌感染引起的傳染病仍然是全球主要的健康問(wèn)題之一。因此,尋找廣譜、低毒的抗真菌藥物是新藥研究的重要目標(biāo)。偽綿馬酚是一種具有抗真菌活性的間苯三酚衍生物,是香鱗毛蕨和綿馬貫眾的主要活性成分。以偽綿馬酚為代表的一類(lèi)間苯三酚衍生物對(duì)于紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等都具有顯著活性,對(duì)人類(lèi)口腔表皮樣癌細(xì)胞有選擇性活性,具有抗氧化作用。雖然存在多種此類(lèi)間苯三酚衍生物的提取方法,但由于香鱗毛蕨中偽綿馬酚含量有限,因而有必要全合成偽綿馬酚,至今為止,對(duì)偽綿馬酚類(lèi)間苯三酚衍生物的合成方法寥寥無(wú)幾。天然產(chǎn)物的全合成早已成為當(dāng)今化學(xué)家們的重點(diǎn)研究方向,本課題組在對(duì)偽綿馬酚的研究中完成了偽綿馬酚的全合成以及一系列間苯三酚衍生物的合成,并對(duì)這些衍生物進(jìn)行了抗真菌活性評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),包括偽綿馬酚在內(nèi)的一系列間苯三酚衍生物具有良好的抗真菌效果。本研究進(jìn)一步優(yōu)化偽綿馬酚的合成路線,并以偽綿馬酚及其中間體為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成新型間苯三酚衍生物,評(píng)價(jià)其抗皮膚癬菌活性,分子對(duì)接探討其與相關(guān)蛋白作用,主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:以間苯三酚為起始化合物,在三氯氧磷以及N,N-二甲基甲酰胺的存在下合成2,4,6-三羥基苯甲醛,通過(guò)氰基硼氫化鈉的催化還原為2-甲基間苯三酚,再經(jīng)過(guò)無(wú)水三氯化鋁以及硝基苯的共同催化,在2-甲基間苯三酚的6位引入丁�；铣�2-甲基-4-丁酰間苯三酚,通過(guò)氯芐的作用取代3位以及5位氫基合成2-羥基-4,6-二芐氧基-3-甲基苯丁酮,繼而與無(wú)水碳酸鉀以及硫酸二甲酯的反應(yīng)中合成2-甲氧基-4,6-二芐氧基-3-甲基苯丁酮,最后經(jīng)氫氣還原合成偽綿馬酚。改進(jìn)偽綿馬酚的合成工藝,主要改進(jìn)如下:1.2,4,6-三羥基苯甲醛采用鋅粉為還原劑,乙醚與乙酸乙酯為混合溶劑的條件下得到2-甲基間苯三酚;2.2-甲基-4-丁酰間苯三酚采用EDCI與DMAP為催化劑,異丁酸保護(hù)3位與5位的酚羥基,合成4-丁�；�-5-羥基-6-甲基-1,3-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯);3.經(jīng)過(guò)硫酸二甲酯的取代合成4-丁�；�-5-甲氧基-6-甲基-1,3-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯),在酸堿中和的原理下,即在堿性條件下得到偽綿馬酚。以偽綿馬酚合成的中間體2-甲基間苯三酚和萘替芬為先導(dǎo)化合物,在6位引入C1-C4�；�,得到2,4,6-三羥基-3-甲基苯甲醛、2-甲基-6-乙酰間苯三酚、2-甲基-6-丙酰間苯三酚;隨后,2-甲基間苯三酚的4位引入順-4-氯-2-丁烯胺基團(tuán),通過(guò)傅克烷基化反應(yīng)的原理得到順-2-甲基-4-(4-丁胺-2-烯)-間苯三酚,再次在6位引入C1-C4位�；�,得到順-2-甲基-4-(4-丁胺-2-烯)-6-甲酰間苯三酚、順-2-甲基-4-(4-丁胺-2-烯)-6-乙酰間苯三酚、順-2-甲基-4-(4-丁胺-2-烯)-6-丙酰間苯三酚以及順-2-甲基-4-(4-丁胺-2-烯)-6-丁酰間苯三酚;然后在順-2-甲基-4-(4-丁胺-2-烯)-6-丁酰間苯三酚的氮上引入甲基以及甲基萘,得到順-2-甲基-4-(4-甲基-4-丁胺-2-烯)-6-丁酰間苯三酚、順-2-甲基-4-(4,4-甲基-4-丁胺-2-烯)-6-丁酰間苯三酚、順-N-4-(2-甲基-6-丁酰間苯三酚)-2-丁烯基-1-萘甲胺、順-N-4-(2-甲基-6-丁酰間苯三酚)-2-丁烯基-1,1-二萘甲胺以及目標(biāo)化合物順-N-甲基-N-4-(2-甲基-6-丁酰間苯三酚)-2-丁烯基-1-萘甲胺。本研究合成的一系列間苯三酚衍生物經(jīng)MS,~1H NMR,~(13)C NMR確定結(jié)構(gòu),合成路線亦經(jīng)過(guò)一定程度的優(yōu)化。通過(guò)MTT法測(cè)定了偽綿馬酚在內(nèi)的一系列間苯三酚衍生物對(duì)紅色毛癬菌以及須癬毛癬菌的抗真菌活性,結(jié)果證明以萘替芬為先導(dǎo)化合物的間苯三酚中間體經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾所合成的間苯三酚衍生物中,大部分化合物的活性都強(qiáng)于偽綿馬酚,其中順-N-4-(2-甲基-6-丁酰間苯三酚)-2-丁烯基-1-萘甲胺對(duì)兩種毛癬菌的活性較強(qiáng),對(duì)紅色毛癬菌的最低抑菌濃度為5.12μg/mL,對(duì)須癬毛癬菌的IC_(50)為8.13μg/mL。在這一系列的間苯三酚衍生物中目標(biāo)化合物順-N-甲基-N-4-(2-甲基-6-丁酰間苯三酚)-2-丁烯基-1-萘甲胺對(duì)紅色毛癬菌和須癬毛癬菌的抗真菌活性最強(qiáng),IC_(50)分別為3.05μg/mL和5.16μg/mL。最終結(jié)果證明,偽綿馬酚的間苯三酚骨架和丁�；�,以及萘替芬的烯丙胺基團(tuán)以及甲基萘基團(tuán)均對(duì)抗真菌活性有較大的貢獻(xiàn)。根據(jù)本課題組之前間苯三酚衍生物對(duì)真菌的羊毛甾醇14α-去甲基酶、角鯊烯環(huán)氧化酶及β-1,3-葡聚糖合成酶等三種靶酶的作用研究,再依據(jù)包括偽綿馬酚在內(nèi)的一系列間苯三酚衍生物的抗真菌活性評(píng)價(jià),對(duì)間苯三酚衍生物進(jìn)行分子對(duì)接研究。結(jié)果表明,大部分間苯三酚衍生物與羊毛甾醇14α-去甲基酶、角鯊烯環(huán)氧化酶均存在作用力。其中順-N-甲基-N-4-(2-甲基-6-丁酰間苯三酚)-2-丁烯基-1-萘甲胺的對(duì)接能最強(qiáng)�；衔镂镆詺滏I、疏水作用以及Pi-Pi相互作用。為了理解動(dòng)態(tài)環(huán)境中的結(jié)合模式,對(duì)具有目標(biāo)化合物的蛋白晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬,通過(guò)配體均方根偏差(RMSD)證實(shí),目標(biāo)化合物在整個(gè)MD運(yùn)行中表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)合構(gòu)象,和抗真菌活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合。綜上所述,本課題對(duì)偽綿馬酚進(jìn)行了全合成,并對(duì)全合成路線進(jìn)行了有效的優(yōu)化,制備出新的全合成路線。以其中間體2-甲基間苯三酚和萘替芬作為先導(dǎo)化合物,合成了22個(gè)間苯三酚衍生物,其中10個(gè)尚未報(bào)道的新型間苯三酚衍生物,并對(duì)合成方法進(jìn)行優(yōu)化,保留最佳合成方法,保證了產(chǎn)率。評(píng)價(jià)了間苯三酚衍生物對(duì)紅色毛癬菌以及須癬毛癬菌的抗真菌活性,大部分化合物具備較強(qiáng)的抗真菌活性。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

圖 1-1 全球部分國(guó)家真菌耐藥性報(bào)告圖例[1]Figure 1-1 Legend of fungal resistance report in some part of global countries[1]1.1.1 皮膚癬菌的種類(lèi)

圖 1-2 唑類(lèi)抗真菌代表藥物Figure 1-2 Azole antifungal representative drug唑類(lèi)代表性藥物之一，咪康唑，作用機(jī)制主要為通過(guò)干擾麥角固醇 14 -脫甲基酶（細(xì)胞色素 P450）的活性去抑制真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇合成從而影響真

圖 1-3 烯丙胺類(lèi)抗真菌代表藥物Figure 1-3 Allylamine antifungal representative drug烯丙胺類(lèi)抗真菌藥物代表藥物之一為萘替芬，由 1981 年 Georgopoulos 等人首先發(fā)現(xiàn)，這是烯丙胺類(lèi)的第一個(gè)抗真菌藥物，之后在奧地利和新加坡等國(guó)家相

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王潔;唐春萍;江濤;沈志濱;陳艷芬;黃奕曦;;香鱗毛蕨有效部位對(duì)糠秕馬拉色菌的體外抗真菌作用研究[J];中成藥;2015年03期

2 付曉磊;趙春暉;張翼軒;陳艷華;李常;趙龍鉉;;對(duì)苯二酚的氨基酸綴合物的合成、表征及美白活性[J];應(yīng)用化學(xué);2015年02期

3 呂文國(guó);張迪展;于長(zhǎng)平;王淑芬;盧憲梅;張福仁;;須癬毛癬菌肉芽腫1例[J];中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志;2014年05期

4 王靜;曾偉民;劉國(guó)慶;張彥龍;;香鱗毛蕨的化學(xué)成分研究[J];天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā);2014年03期

5 李文馨;胡海清;陸昕;;香鱗毛蕨研究進(jìn)展[J];安徽農(nóng)業(yè)科學(xué);2014年04期

6 萬(wàn)江帆;沈志濱;江濤;唐春萍;王潔;;香鱗毛蕨有效部位對(duì)申克孢子絲菌酵母相的體外抗真菌作用研究[J];中藥新藥與臨床藥理;2014年01期

7 殷先君;;香鱗毛蕨治療48例難治性手足癬的療效觀察[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2013年01期

8 范華倩;沈志濱;唐春萍;;香鱗毛蕨化學(xué)成分及其治療皮膚病藥理作用的研究進(jìn)展[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2013年01期

9 范華倩;沈志濱;陳艷芬;吳潔瑩;楊超燕;梁萬(wàn)年;唐春萍;;香鱗毛蕨不同提取液體外抗真菌作用研究[J];中藥材;2012年12期

10 樊銳鋒;黃慶陽(yáng);常纓;;香鱗毛蕨抑菌特性比較研究[J];東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2012年03期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 張彥龍;香鱗毛蕨治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效部位的藥理作用和化學(xué)成分的研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2006年

2 楊國(guó)玲;常見(jiàn)毛癬菌穩(wěn)定性及核糖體基因分型的研究[D];大連理工大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前4條

1 劉廣淼;香鱗毛蕨黃酮類(lèi)化合物抗氧化活性的研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

2 張穎;香鱗毛蕨素體外抗腫瘤活性及其作用機(jī)制研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2013年

3 劉國(guó)慶;香鱗毛蕨抗犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌活性物質(zhì)研究[D];黑龍江大學(xué);2012年

4 張瑩瑩;香鱗毛蕨中生物活性物質(zhì)的篩選[D];黑龍江大學(xué);2008年

本文編號(hào)：2798764