【摘要】：目的:帕金森病(PD)發(fā)病率隨年齡增大而增加。與此同時,PD患者可能并發(fā)心肌缺血的風(fēng)險也逐漸增高。多巴胺受體激動劑是常用的治療PD藥物,按其結(jié)構(gòu)分為麥角類和非麥角類。麥角類多巴胺受體激動劑具有潛在的導(dǎo)致心肌缺血損傷風(fēng)險,而非麥角類多巴胺受體激動劑在治療PD過程中如患者并發(fā)心肌缺血,其心肌損傷程度加重、減輕亦或無改變目前尚不明確。本課題將研究應(yīng)用非麥角類多巴胺受體激動劑羅匹尼羅、羅替戈汀短效或長效制劑過程中如果發(fā)生心肌缺血對心肌損傷程度的影響。方法:⑴昆明種小鼠隨機(jī)分為7組:對照組(Control)、異丙腎上腺素組(ISO)、應(yīng)用羅匹尼羅1h后發(fā)生心肌缺血(ROP1)組、應(yīng)用羅匹尼羅2h后發(fā)生心肌缺血(ROP2)組、應(yīng)用羅匹尼羅4h后發(fā)生心肌缺血(ROP4)組、應(yīng)用羅匹尼羅8h后發(fā)生心肌缺血(ROP8)組、應(yīng)用羅匹尼羅12h后發(fā)生心肌缺血(ROP12)組,每組10只。實驗開始第一天小鼠皮下注射鹽酸異丙腎上腺素(ISO)(10mg/kg,1次/天),連續(xù)3d,制備心肌缺血模型,Control組皮下注射同體積生理鹽水。羅匹尼羅組小鼠在注射ISO1h、2h、4h、8h、12h前灌胃給予羅匹尼羅(5mg/kg),連續(xù)3d,Control組和ISO組灌胃給予同體積0.5%羧甲基纖維素鈉。第三天末次注射ISO1h后麻醉小鼠,眼內(nèi)眥靜脈取血,室溫靜置40min后離心,3500r/min,30min,分離血清檢測cTNI、CK-MB及羅匹尼羅血藥濃度。每組隨機(jī)取3只小鼠心臟,4%甲醛固定,HE染色觀察心肌病理損傷。⑵昆明種小鼠隨機(jī)分為5組:Control組、ISO組、ROP2組、氟哌啶醇(HAL)組、氟哌啶醇+羅匹尼羅(HAL+ROP2)組。小鼠皮下注射ISO,連續(xù)3d,制備心肌缺血模型。ROP2組小鼠在注射ISO2h前灌胃給予羅匹尼羅(5mg/kg),HAL組在注射ISO2.5h前皮下注射氟哌啶醇(0.3mg/kg),HAL+ROP2組于注射ISO2.5h前皮下注射氟哌啶醇(0.3mg/kg),30min后灌胃給予羅匹尼羅(5mg/kg),1次/天,連續(xù)3d。取血,分離血清檢測cTNI、CK-MB。取小鼠心臟,HE染色觀察心肌病理損傷。⑶昆明種小鼠隨機(jī)分為7組:Control組、ISO組、應(yīng)用羅替戈汀30min后發(fā)生心肌缺血(RT0.5)組、應(yīng)用羅替戈汀2h后發(fā)生心肌缺血(RT2)組、應(yīng)用羅替戈汀6h后發(fā)生心肌缺血(RT6)組、應(yīng)用羅替戈汀12h后發(fā)生心肌缺血(RT12)組、應(yīng)用羅替戈汀20h后發(fā)生心肌缺血(RT20)組。小鼠皮下注射ISO,連續(xù)3d,制備心肌缺血模型。羅替戈汀各組小鼠于注射ISO30min、2h、6h、12h、20h前皮下注射羅替戈汀(1.4mg/kg)。取血,分離血清檢測cTNI、CK-MB及羅替戈汀血藥濃度。取小鼠心臟,HE染色觀察心肌病理損傷。⑷昆明種小鼠隨機(jī)分為5組:Control組、ISO組、RT2組、氯丙嗪(CRZ)組、氯丙嗪+羅替戈汀(CRZ+RT2)組。小鼠皮下注射ISO,連續(xù)3d,制備心肌缺血模型。RT2組小鼠于注射ISO2h前皮下注射羅替戈汀(1.4mg/kg)。CRZ組于注射ISO2.5h前皮下注射氯丙嗪(2mg/kg),CRZ+RT2組在注射ISO2.5h前皮下注射氯丙嗪(2mg/kg),30min后皮下注射羅替戈汀(1.4mg/kg),1次/天,連續(xù)3d。取血,分離血清檢測cTNI、CK-MB。取小鼠心臟,HE染色觀察心肌病理損傷。⑸昆明種小鼠隨機(jī)分為4組:Control組、ISO組、羅替戈汀緩釋微球(RoMS10mg/kg)組和羅替戈汀緩釋微球(RoMS40mg/kg)組。羅替戈汀緩釋微球組于實驗第一天肌肉注射羅替戈汀緩釋微球(0.1mL/10g),其余時間不給藥。Control組和ISO組小鼠肌肉注射給予同體積的0.5%羧甲基纖維素鈉。給藥后第五或第十二天,皮下注射ISO,連續(xù)3d,制備心肌缺血模型。取血,分離血清檢測cTNI、CK-MB及羅替戈汀血藥濃度。取小鼠心臟,HE染色觀察心肌病理損傷。⑹昆明種小鼠隨機(jī)分為5組:Control組、ISO組、羅替戈汀緩釋微球(RoMS)組、CRZ組、氯丙嗪+羅替戈汀緩釋微球(CRZ+RoMS)組。小鼠皮下注射氯丙嗪(2mg/kg,1次/d,連續(xù)7d或14d),30min后肌肉注射羅替戈汀緩釋微球(第一天注射,共1次),此后第5天或12天起,小鼠皮下注射ISO(10mg/kg,1次/d),連續(xù)3d。取血,分離血清檢測cTNI、CK-MB。取小鼠心臟,HE染色觀察心肌病理損傷。結(jié)果:⑴應(yīng)用羅匹尼羅1h后藥物濃度為12.4±6.1ng/mL,2h后達(dá)藥物濃度峰值,至8h后,血中檢測不到羅匹尼羅。與Control組相比,ISO組小鼠cTNI、CK-MB顯著增高(P0.01)。與ISO組比較,應(yīng)用羅匹尼羅1h、2h、4h后發(fā)生心肌缺血,血清cTNI、CK-MB降低(P0.01)。隨著應(yīng)用羅匹尼羅時間延長,發(fā)生心肌缺血后,其降低cTNI、CK-MB作用逐漸減弱。與ISO組比較,應(yīng)用羅匹尼羅8h、12h后發(fā)生心肌缺血,血清cTNI、CK-MB無顯著性差異(P0.05)。Control組小鼠心肌細(xì)胞紋理清晰,細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)正常,無炎癥細(xì)胞浸潤;而ISO組小鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂,細(xì)胞界限消失,有局灶性壞死及空泡變性,細(xì)胞間隙明顯水腫,大量炎性細(xì)胞浸潤。羅匹尼羅能夠減輕缺血所致的心肌病理損傷,多數(shù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常,炎癥細(xì)胞浸潤減少,水腫程度減輕。但隨著應(yīng)用羅匹尼羅時間的延長,發(fā)生心肌缺血后,其減輕缺血所致心肌病理損傷的作用降低。而在應(yīng)用羅匹尼羅8h或12h后發(fā)生心肌缺血,其心肌病理損傷程度未見減輕。⑵與ISO組相比,HAL+ROP2組cTNI、CK-MB無明顯改變(P0.05)。與ROP2組比較,HAL+ROP2組cTNI、CK-MB顯著升高(P0.01)。應(yīng)用羅匹尼羅2h后發(fā)生心肌缺血其心肌病理損傷明顯減輕。但同時應(yīng)用氟哌啶醇及羅匹尼羅后發(fā)生心肌缺血其病理損傷未見明顯減輕。⑶應(yīng)用羅替戈汀0.5h后,血清中羅替戈汀的濃度為26.1±9.5ng/mL。2h后血藥濃度達(dá)峰值,濃度為43.7±18.7ng/mL。而后羅替戈汀濃度開始下降,12h候血藥濃度為7.4±2.5ng/mL,20h后羅替戈汀完全被清除。與Control組比較,ISO組小鼠cTNI、CK-MB顯著增高(P0.01)。與ISO組相比,應(yīng)用羅替戈汀0.5h、2h、6h、12h后發(fā)生心肌缺血,cTNI、CK-MB顯著降低(P0.01)。與ISO組相比,應(yīng)用羅替戈汀20h后發(fā)生心肌缺血,cTNI、CK-MB無改變。Control組小鼠心肌細(xì)胞紋理清晰,細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)正常,ISO組小鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂,有明顯空泡變性,細(xì)胞間隙水腫,炎性細(xì)胞浸潤。應(yīng)用羅替戈汀0.5,2,6,12h后發(fā)生心肌缺血能夠明顯減輕心肌病理損傷。但應(yīng)用羅替戈汀20h后發(fā)生心肌缺血其病理損傷未見明顯減輕。⑷與ISO組相比,CRZ+RT2組cTNI、CK-MB無明顯改變(P0.05)。與RT2組比較,CRZ+RT2組cTNI、CK-MB顯著升高(P0.01)。應(yīng)用羅替戈汀2h后發(fā)生心肌缺血其病理損傷減輕。但同時應(yīng)用氯丙嗪及羅替戈汀后發(fā)生心肌缺血其病理損傷未見明顯減輕。⑸單次肌肉注射羅替戈汀緩釋微球后,第7d,血羅替戈汀濃度分別為7.7±2.1ng/mL,21.6±4.15ng/mL;第14d,血羅替戈汀濃度為1.4±0.4ng/mL,3.4±1.1ng/mL。與Control組相比,ISO組cTNI水平和CK-MB活性升高(P0.01),單次給予羅替戈汀微球10mg/kg或40mg/kg7d或14d后發(fā)生心肌缺血,cTNI水平和CK-MB活性降低(P0.01)。Control組小鼠心肌細(xì)胞紋理清晰,細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)正常,ISO組小鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂,大量炎癥細(xì)胞浸潤,細(xì)胞界限消失,局灶性壞死。應(yīng)用羅替戈汀微球7d或14d后發(fā)生心肌缺血,心肌細(xì)胞病理損傷減輕,炎癥細(xì)胞浸潤減少,水腫程度降低。⑹單次給予羅替戈汀緩釋微球7d或14d后發(fā)生心肌缺血,與ISO組比較,CRZ+RoMS組cTNI、CK-MB顯著降低(P0.01或P0.05)。與RoMS組比較,CRZ+RoMS組cTNI、CK-MB升高(P0.01)。與ISO組相比,同時應(yīng)用氯丙嗪和羅替戈汀緩釋微球7d或14d后發(fā)生心肌缺血,小鼠心肌病理損傷程度減輕。與RoMS組比較,氯丙嗪和羅替戈汀緩釋微球7d或14d后發(fā)生心肌缺血其病理損傷程度加重。結(jié)論:應(yīng)用羅匹尼羅、羅替戈汀短效或長效制劑過程中如果發(fā)生心肌缺血,羅匹尼羅、羅替戈汀的短效或長效制劑皆可減輕心肌細(xì)胞損傷;羅替戈汀長效制劑減輕心肌細(xì)胞損傷作用明顯優(yōu)于短效制劑,其作用時間更為持久和平穩(wěn);羅匹尼羅、羅替戈汀在治療具有心血管高危狀態(tài)的帕金森病病人過程中,不增加心肌缺血致?lián)p傷程度,對心肌缺血損傷有潛在保護(hù)作用。創(chuàng)新點:明確了非麥角類多巴胺受體激動劑-羅匹尼羅、羅替戈汀在用于治療帕金森病的過程中,如果患者發(fā)生心肌缺血,該類藥物對心肌損傷有減輕作用;應(yīng)用持久和平穩(wěn)激動多巴胺受體的長效制劑,如果患者發(fā)生心肌缺血,其減輕心肌細(xì)胞損傷作用優(yōu)于短效制劑。
【學(xué)位授予單位】：煙臺大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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1 王景田,楊赴云,張月英;單胺氧化酶抑制劑及其相互作用[J];中國藥學(xué)雜志;2000年05期

本文編號：2796666