【摘要】：癌癥干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)被認(rèn)為是癌癥發(fā)生、發(fā)展、耐藥和復(fù)發(fā)的根本原因。開發(fā)清除CSCs的小分子是藥物化學(xué)研究的熱門方向。然而,可選擇性清除CSCs的分子比較少見,缺乏先導(dǎo)化合物是制約靶向CSCs新藥研發(fā)的重要原因。對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與優(yōu)化,研究其構(gòu)效關(guān)系,從而獲得先導(dǎo)化合物,是新藥研發(fā)的重要途徑之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,天然五環(huán)三萜類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性,另外還具有抗炎、保肝的功效。我課題組前期研究表明,某些含有不飽和雙鍵的天然產(chǎn)物具有清除CSCs的作用。本文以齊墩果酸、熊果酸和甘草次酸的結(jié)構(gòu)為母核,通過半合成修飾得到了60個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新穎的化合物,其中包括熊果酸衍生物22個(gè),齊墩果酸衍生物19個(gè),甘草次酸衍生物19個(gè)。對(duì)這些衍生物進(jìn)行體外腫瘤細(xì)胞增殖活性篩選、腫瘤微球體形成活性篩選,最終得到OA-5、OA-18兩個(gè)先導(dǎo)化合物具有體外抑制腫瘤的活性,并且能清除癌癥干細(xì)胞。隨后在小鼠荷瘤模型上進(jìn)行評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)OA-5、OA-18具有體內(nèi)抑制多種腫瘤增殖的效果。通過本課題的研究工作,我們發(fā)現(xiàn)2個(gè)具有抗CSCs活性的化合物,為進(jìn)一步開發(fā)新型抗CSCs的藥物提供了嶄新的設(shè)計(jì)思路。
【學(xué)位授予單位】：南開大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R91
【圖文】：

圖 1.1 邁克爾受體類不可逆共價(jià)藥物細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體[16]（FGFR）是酪氨酸蛋白激酶中的GFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4，該家族受體激活會(huì)亡、容易遷移。靶向 FGFR 的抑制劑研究已經(jīng)成為新藥圖 1.2）是 FGFR4 的不可逆抑制劑，2015 年 9 月獲得療肝癌。其結(jié)構(gòu)中的丙烯酰胺彈頭與 FGFR 中 ATP 鉸

圖 1.2 邁克爾受體類不可逆共價(jià)藥物第三節(jié) 天然產(chǎn)物在新藥開發(fā)中的作用產(chǎn)物在新藥開發(fā)中的優(yōu)勢(shì)物是自然界的生物經(jīng)過相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)化與自然選擇物, 具有生物多樣性、化學(xué)多樣性和類藥性[18]。臨床天然產(chǎn)物或它們的衍生物。研究表明，人類十幾年研來源于天然產(chǎn)物，抗腫瘤天然產(chǎn)物種類繁多，如黃酮糖類、木脂素類等，從天然產(chǎn)物中獲得具有抗腫瘤活的重要手段之一。種類繁多，是新藥研發(fā)中最大的化合物庫(kù)。大自然然界中的生物不斷產(chǎn)生次級(jí)代謝產(chǎn)物，天然產(chǎn)物的

的抗腫瘤天然產(chǎn)物及其衍生物國(guó)藥劑師 Friedrich Serturner 從罌粟中首次分離出單體化物中發(fā)現(xiàn)新藥的新篇章，這是從天然產(chǎn)物中獲得藥用活，人們從植物中提取分離出金雞納堿、奎寧、咖啡因、尼可卡因等活性成分。緊接著具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物clitaxel，圖 1.3）是目前公認(rèn)的非常重要的抗癌藥物之一物紅豆杉和短葉紅豆杉的樹皮中分離通過乙醇和蓖麻油謝產(chǎn)物，從結(jié)構(gòu)來看，紫杉醇屬于二萜類化合物。它在列腺癌、宮頸癌等癌癥中具有極高的療效。聚合和穩(wěn)定快速分裂的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使微細(xì)胞于細(xì)胞周期[29]的 G2/M 期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而 批準(zhǔn)了紫杉醇作為治療卵巢癌的藥物上市，后續(xù)又有幾 1.3）被開發(fā)出來。

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本文編號(hào)：2786292