【摘要】：微生物是創(chuàng)新藥物及其先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源,海洋微生物資源豐富,產(chǎn)生了許多結(jié)構(gòu)新穎、生物活性良好的次級(jí)代謝產(chǎn)物,這些活性代謝產(chǎn)物為新藥的開發(fā)提供了豐富的先導(dǎo)化合物。本論文以抗腫瘤活性為導(dǎo)向,選取海洋來(lái)源的5株抗腫瘤活性較好的放線菌進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分離鑒定,并對(duì)獲得的化合物的抗腫瘤活性和激酶抑制活性等進(jìn)行研究。綜合運(yùn)用凝膠柱色譜、硅膠柱色譜、高效液相色譜等現(xiàn)代分離純化方法和液質(zhì)聯(lián)用、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振等結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)從5株目標(biāo)活性鏈霉菌的發(fā)酵培養(yǎng)基中共分離鑒定了 76個(gè)化合物,包括9個(gè)新的星孢菌素類化合物streptocarbazoles C(1),3'-epi-K252d(2),2',4'-epi-K252d(3),7-oxo-holyrine A(16),4'-N-formyl-7-oxo-holyrine A(17),3'-(hydroxyl(oxiran-2-yl)methoxy)-holyrine A(18),3'-epi-5'-methoxy-K252d(19),7-oxo-MLR-52(20),7-oxo-K252b(21);2個(gè)美達(dá)霉素類新骨架化合物purmedermycin A(35)和purmedermycin B(36);3個(gè)新的美達(dá)霉素類化合物lactoquinomycin C-E(37,38,64);2個(gè)新的angucyclinone類化合物gephyyamycin(54)和cysrabelomycin(55)和3個(gè)新的萘并吡咯二酮類化合物nitroquinomycin A-C(61-63)。對(duì)所得化合物進(jìn)行了抗腫瘤和激酶抑制等活性研究,其中化合物22和39對(duì)PC-3細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性,其IC50值分別為0.06μM和0.02μpM;化合物2和3對(duì)PC-3細(xì)胞顯示中等抑制活性,其IC50值分別為9.7和6.8μM,對(duì)激酶PKCa和BTK都具有較好的抑制活性,其IC50值的范圍0.25～1.91μM;化合物35和36對(duì)PC-3細(xì)胞和HCT-116細(xì)胞表現(xiàn)出中等抑制活性,其IC50范圍1.33～7.33μM;化合物63和64對(duì)卵巢癌A2789細(xì)胞均具有中等抑制活性,其IC50分別為4.77和2.92μM。本論文主要以大米固體培養(yǎng)基對(duì)目標(biāo)菌株進(jìn)行發(fā)酵,從常規(guī)微生物中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新的二次代謝產(chǎn)物,顯示改變培養(yǎng)基是一種發(fā)現(xiàn)海洋微生物活性代謝產(chǎn)物的有效途徑,同時(shí)說(shuō)明常規(guī)微生物也可能挖掘新的二次代謝產(chǎn)物。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R915
【圖文】：

的氧化鋁、硅膠、稀土和氟化鈣，并使每種培養(yǎng)基中的接種量相同，發(fā)酵５０天逡逑后分別對(duì)它們的代謝產(chǎn)物進(jìn)行ＴＬＣ和ＨＰＬＣ對(duì)比分析（樣品濃度：１０ｍｇ／ｍＬ，逡逑圖２．４），結(jié)果顯示加入氧化鋁后其星孢菌素類代謝產(chǎn)物沒(méi)有發(fā)生改變，加入硅逡逑膠后其代謝產(chǎn)物的含量有所降低，代謝產(chǎn)物的豐富度并沒(méi)有發(fā)生改變，而加入稀逡逑土和氟化鈣后不但使其代謝產(chǎn)物的含量減少，而且是其代謝產(chǎn)物豐富度也降低。逡逑ｕＶｔｘｌ邋．０００．０００）邐逡逑｜邐０／Ｍ．ＴＯ，邐３邋處逡逑３扭逡逑？■S緬危常

本文編號(hào)：2785349