【摘要】：傳統(tǒng)抗癌藥物分子在臨床應(yīng)用中存在水溶性差、非靶向遞送、無選擇性藥物釋放、藥代動力學(xué)效果差、生物安全性低等諸多問題。刺激響應(yīng)型聚合物納米藥物載體,作為智能型納米藥物載體的重要組成,具有化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、易功能化和卓越生物兼容性等顯著優(yōu)點,在腫瘤治療研究中得到了廣泛的關(guān)注。本論文以天然多糖類化合物為骨架,對其進(jìn)行功能修飾獲得了一系列腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米藥物載體,并深入評估了其在多種腫瘤細(xì)胞及腫瘤模型中的體內(nèi)外抑瘤效果和作用機(jī)制。實驗結(jié)果表明,所得聚合物藥物載體具有生產(chǎn)成本低、載藥量可調(diào)、藥物遞送效率高、血液循環(huán)時間長和安全可靠等優(yōu)勢,為抗癌藥物納米載體的優(yōu)化發(fā)展提供了新方法。本論文主要研究內(nèi)容及研究結(jié)果如下:1.以天然葡聚糖(DEX)為骨架,采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)的方法,合成了一種還原性響應(yīng)型聚合物藥物輸送系統(tǒng)(DEX-PCPT-b-POEGMA,簡稱為DCO),用于疏水性抗癌藥物喜樹堿(CPT)的遞送。該兩親性聚合物的親水部分為聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)(POEGMA),用于增強(qiáng)親水性和延長血液循環(huán)時間,疏水部分為含有二硫鍵(S-S)的CPT單體,用于實現(xiàn)藥物的還原性響應(yīng)型可控釋放。該聚合物可在水溶液中形成尺寸均一的球形單分子膠束。一系列實驗結(jié)果表明,該前藥對人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)和人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)均有明顯的抗腫瘤活性。對比含有雙碳鍵(C-C)的無刺激響應(yīng)型前藥,含有S-S的DCO前藥擁有較高的腫瘤細(xì)胞凋亡率。與傳統(tǒng)的抗癌藥物相比,該實驗所研究的還原性響應(yīng)型聚合物前藥DCO在載藥率、膠束穩(wěn)定性、制備成本及藥物控釋等方面均具有明顯的優(yōu)越性。本工作提供了一種極具發(fā)展前景的響應(yīng)型聚合物前藥的設(shè)計方法,為成熟發(fā)展聚合物納米藥物載體提供了新思路。2.為了充分發(fā)揮高分子聚合物的優(yōu)勢,我們進(jìn)一步構(gòu)建了一類基于α-環(huán)糊精(α-CD)聚輪烷(PRs)的超分子大環(huán)化合物,即載體PRs-聚(甘氨酸乙酯甲基丙烯酰胺)-co-聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)(PR-PMGMA-co-POEGMA,簡稱為PRMO),用于克服藥物在體內(nèi)循環(huán)中面臨的生物屏障。隨后我們將藥物阿霉素(DOX)通過腙鍵修飾在載體骨架上,形成pH響應(yīng)型超分子大環(huán)化合物PRMO@DOX,實現(xiàn)了抗癌藥物DOX的智能遞送。得益于其獨特的兩親性分子結(jié)構(gòu),PRMO@DOX可以在水介質(zhì)中形成單分子膠束。在酸性腫瘤微環(huán)境中,前藥中的腙鍵可以被迅速打開,從而準(zhǔn)確、及時地釋放出藥物DOX。此外PRMO@DOX在腫瘤細(xì)胞中可同時破壞細(xì)胞核和線粒體,加速細(xì)胞凋亡。本實驗所設(shè)計的PRMO@DOX可突破系列生物屏障,具有高載藥率、快速的細(xì)胞攝取、酸響應(yīng)藥物控釋、抗腫瘤活性強(qiáng)和全身毒性低等優(yōu)勢,體外和體內(nèi)實驗均表明該策略具有顯著的抗腫瘤效果,這為基于聚輪烷載體的納米藥物的發(fā)展提供了一種新策略。3.在單響應(yīng)型聚合物前藥的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步設(shè)計了一類基于β-環(huán)糊精(β-CD)的氧化還原雙響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng),用于解決目前抗癌藥物遞送效率低和腫瘤穿透性差等問題。以CPT為模型藥物,首先制備了兩種分別含有S-S鍵和草酸酯鍵的CPT單體CPT_(GSH)和CPT_(ROS),用于谷胱甘肽(GSH)響應(yīng)和活性氧(ROS)響應(yīng)藥物釋放。其次,將兩種功能化的疏水藥物單體和親水性O(shè)EGMA同時聚合到環(huán)糊精引發(fā)劑(CD-Br)上,形成氧化還原雙響應(yīng)聚合物前藥CD-b-P(CPT_(GSH)-co-CPT_(ROS)-co-OEGMA)(CP_(GR))用于腫瘤的治療。在腫瘤微環(huán)境中,高GSH濃度和高ROS水平會同時觸發(fā)膠束的分解,抗癌藥物被激活并從β-CD載體上釋放出來。除此之外,為了充分說明雙響應(yīng)模式的優(yōu)勢,我們進(jìn)一步合成了與之相對應(yīng)的兩種單響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)CD-b-P(CPT_(GSH)-co-OEGMA)(CP_G)和CD-b-P(CPT_(ROS)-co-OEGMA)(CP_R)。體外和體內(nèi)實驗都證實了雙響應(yīng)遞送系統(tǒng)(CP_(GR))比單響應(yīng)遞送系統(tǒng)具有更強(qiáng)的抗癌活性。這項工作有助于設(shè)計用于癌癥治療的多重響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng),顯示出極具希望的醫(yī)療轉(zhuǎn)化潛力。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4;R96
【圖文】：

5圖 1-2 利用不同的物理或化學(xué)刺激觸發(fā)藥物釋放，如磁感應(yīng)、超聲波、溫差、光輻射、酶活性、氧化還原電位差或 pH 差等[19]。1.3.1 pH 刺激響應(yīng)型納米藥物載體病理狀態(tài)下（腫瘤，炎癥）的人體組織(pH=6.2-7.2)，及其細(xì)胞中的內(nèi)含體和溶酶體(pH=5.0-6.0)等都比正常組織及體液(pH=7.4)中酸度更強(qiáng)[22]。腫瘤酸性通常與腫瘤缺氧和細(xì)胞外乳酸積累有關(guān)[23]。生理和病理組織及其細(xì)胞中的 pH 值的差異是一種強(qiáng)有力的刺激因素，可以用來調(diào)節(jié)材料的性質(zhì)，也可以用來獲得特定的反應(yīng)，如藥物控釋。一般情況下，當(dāng)藥物通過靜脈注射給藥時，藥物有可能在到達(dá)腫瘤組

第 1 章 緒論GSH 濃度高達(dá) 2-10mM[25]。此外，在細(xì)胞內(nèi)吞過程中，γ-干擾素誘導(dǎo)的溶酶體硫還原酶(GILT)可以被激活，從而促進(jìn)還原系統(tǒng)，因此，內(nèi)含體，溶酶體等亞細(xì)胞器中的 GSH 濃度更高[26]。目前，氧化還原反應(yīng)已被廣泛用于藥物遞送載體和前藥設(shè)計中，這些前藥能夠控制持續(xù)釋放抗癌藥物，減少目標(biāo)區(qū)域外的釋放及毒性。二硫鍵是還原性響應(yīng)納米載體中最常見的結(jié)構(gòu)，二硫鍵與細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽反應(yīng)會發(fā)生斷裂，導(dǎo)致膠束解體，藥物被釋放出來。例如，Ni 等人開發(fā)了一種可還原性裂解的喜樹堿聚合物前體藥物，用于 GSH 引發(fā)的藥物遞送[27]。如圖 1-4 所示，以聚磷酸酯和疊氮基修飾的二硫鍵懸垂烷基為原料，通過 CuAAC 合成了具有氧化還原反應(yīng)的聚合為前體藥物(PBYP-g-ss-CPT)-b-PEEP。前藥可在水中自組裝形成聚合物膠束，在腫瘤還原環(huán)境下結(jié)構(gòu)被破壞，二硫鍵斷裂導(dǎo)致 CPT 的快速釋放。除此之外，還原性高分子前體藥物還可通過還原性敏感的二硫代二硫醚進(jìn)一步交聯(lián)，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性并引發(fā)藥物釋放[28]。

西南大學(xué)碩士學(xué)位論文度為 100μM，大約是正常細(xì)胞的 100 倍[30]。因此，研究者們開發(fā)了各種對 ROS 敏感的藥物遞送系統(tǒng)。例如，Almutairi 的團(tuán)隊報道了一種新型生物相容性聚合物遞藥系統(tǒng)，該膠束在高氧化性環(huán)境中骨架發(fā)生降解，從而釋放出藥物[31]。其研究中表明，硼酸基與聚合物骨架之間的連接關(guān)系有兩種，直接連接或者通過醚鍵連接，分別形成了兩種不同結(jié)構(gòu)的聚合物。這兩種聚合物在正常生理環(huán)境下都是穩(wěn)定的。但是一旦暴露在腫瘤環(huán)境中，過氧化物會誘導(dǎo)硼酸酯基團(tuán)的裂解，最終導(dǎo)致聚合物的降解，釋放出負(fù)載的藥物，并且聚合物降解成小分子，很容易被人體清除。如圖 1-5 顯示了聚合物在模擬腫瘤微環(huán)境中的降解示意圖，這種方法代表了一種新穎的可生物降解的腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)藥物釋放系統(tǒng)，為設(shè)計此類聚合物提供了新思路。

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