發(fā)布時間：2020-07-25 19:16

【摘要】：端錨聚合酶TNKS是治療腫瘤的重要靶點,抑制TNKS的表達,有利于穩(wěn)定軸蛋白(Axin)表達,誘導β-連環(huán)蛋白(β-catenin)降解,對抗Wnt信號轉導途徑從而抑制腫瘤生長。本論文針對端錨聚合酶的抑制劑,運用計算機輔助藥物分子設計手段,開展了系統(tǒng)的理論研究。論文的主要運用的研究方法是藥效團識別、分子對接、分子動力學、虛擬篩選和3D-QSAR,對33個四唑喹喔啉類TNKS抑制劑進行了深入研究。建立良好并具有高預測能力的CoMFA(q~2=0.701,r~2=0.968,r~2_(pred)=0.754),CoMSIA(q~2=0.572,r~2=0.991,r~2_(pred)=0.721)和Topomer CoMFA(q~2=0.692,r~2=0.979,r~2_(pred)=0.532)模型。通過色塊圖揭示了分子基團的位阻作用,靜電作用,疏水作用,氫鍵受體作用對分子活性的影響。分子對接揭示了受體與配體之間的結合模式,發(fā)現(xiàn)抑制劑與殘基GLY1032之間氫鍵作用強弱對分子活性的影響至關重要。藥效團特征與色塊圖,分子對接結果一致。通過篩選Zinc庫(including 8777micro-molecule structures),獲得了具有新型骨架結構和潛在抑制TNKS活性的候選化合物TS1,TS2。進一步對TS1,TS2進行分子對接和分子動力學研究確認化合物與受體結合主要通過與殘基GLY1032的氫鍵作用以及與TYR1071的疏水作用,動力學研究結果表明化合物TS1,TS2可穩(wěn)定與受體結合,確定了新篩選的候選化合物TS1和TS2具有較好的潛在抑制TNKS活性和深入研究的價值。本論文的研究結果可以為新型TNKS抑制劑的深入研究提供有利的理論指導和參考。
【學位授予單位】：上海應用技術大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R91
【圖文】：

圖 1.1 TNKS 蛋白以及配體表面(PDB code: 5DCZ)Figure.1.1 Protein and ligand surface of TNKS(PDB code: 5DCZ) 四唑喹喔啉類抑制劑在過去的幾年中，在藥物研發(fā)過程中，雜環(huán)在設計和發(fā)現(xiàn)新的藥理活性化合起重要作用。最近引入喹喔啉和相關的雜環(huán)作為具有多種潛在生物活性的候學治療藥物。除了廣泛的藥理活性外，喹喔啉衍生物具有抗微生物和抗炎活]。此外，四唑的融合被認為是羧酸功能的平面酸性雜環(huán)類似物，具有增加和改善生物利用度的能力。Douglas W. T 等人合成了一系列四唑喹喔啉類衍[19]，并發(fā)現(xiàn)了四唑喹喔啉類衍生物在特定的腫瘤來源的細胞系中具有顯著制腫瘤細胞生長的作用。作者還針對性選擇化合物 31（如圖 1.2）做了大鼠動力學實驗，發(fā)現(xiàn)化合物 31 與細胞活性具有良好相關性，同時具有良好溶和高的靶向能力，化合物 31 憑借四唑喹喔啉分子結構對 TNKS 表現(xiàn)出優(yōu)異擇性，可作為獨特的化學類型探針進一步探索 TNKS 在細胞信號傳導通路

上海應用技術大學 碩士學位論文 第23頁0.592 0.907 0.355 56.112 4 0.392 - - 0.10.441 0.737 0.586 22.388 3 0.302 0.238 0.380 0.00.572 0.991 0.121 265.454 8 0.227 0.194 0.211 - 0.537 0.936 0.295 84.281 4 0.252 - 0.249 0.00.557 0.998 0.058 934.247 10 0.289 0.283 - 0.00.555 0.999 0.048 1345.468 10 0.202 0.204 0.206 0.0

第24頁 上海應用技術大學 碩士學位論文表示在這個區(qū)域周圍引入負電性基團有利于化合物活性的提高，藍色色塊表示這個區(qū)域附近引入正電性基團有利于提高化合物活性。如圖 3.2 所示，可以看出，COMFA 的立體場與靜電場的色塊圖與 COMSIA相似。 Topomer CoMFA 中 R1 和 R2 周圍的立體場和靜電場，分別如圖 3.6示，顏色的含義與 CoMFA 相同。 對比分析圖 3.2，可以發(fā)現(xiàn) Topomer CoMFA立體場靜電場的色塊圖與 CoMFA 和 CoMSIA 模型相同。

【參考文獻】

相關期刊論文 前1條

1 顧娟;王學東;潘兆麟;黃利華;;Wnt信號通路與腫瘤的研究進展[J];國際腫瘤學雜志;2012年11期

本文編號：2770251