【摘要】：目前,精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)合自由能成為科學(xué)家們致力研究的方向,蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)合自由能的精確預(yù)測(cè)不僅能夠幫助探索其結(jié)合機(jī)制,更能對(duì)于藥物篩選、協(xié)同性來(lái)源解釋等做出貢獻(xiàn)。但由于部分條件限制及方法制約,例如模擬環(huán)境介電常數(shù)設(shè)置與實(shí)際介電常數(shù)不一致、熵變預(yù)測(cè)方法效率低等,導(dǎo)致如今對(duì)于結(jié)合自由能預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性差,效率低。本研究著眼于采用新型相互作用熵(IE)方法探究介電常數(shù)、熵變對(duì)于結(jié)合自由能的影響,以從分子機(jī)制的角度解釋其相互作用機(jī)制與協(xié)同性來(lái)源。現(xiàn)今,在HIV-1蛋白酶體系與抑制劑相互作用的模擬中,由于缺乏完備的內(nèi)部介電常數(shù)的知識(shí),使用MM/PB(GB)SA方法計(jì)算的結(jié)合自由能常常被高估。因此,本文全面地評(píng)價(jià)了MM/PB(GB)SA方法計(jì)算結(jié)合自由能時(shí)采用不同數(shù)值的介電常數(shù)及熵貢獻(xiàn)對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響。結(jié)果表明,使用較高的蛋白質(zhì)內(nèi)部介電常數(shù)(1.4-2.0)可以明顯提高M(jìn)M/PBSA和MM/GBSA方法的預(yù)測(cè)精度,并且包含靜電極化效應(yīng)和使用IE方法計(jì)算熵變的能量,可以顯著降低計(jì)算誤差。對(duì)于MM/PBSA方法,內(nèi)部介電常數(shù)的適用范圍是1.4-1.6;在此范圍內(nèi),相關(guān)系數(shù)在0.84附近波動(dòng),平均能量的絕對(duì)誤差在2 kcal/mol附近波動(dòng)。當(dāng)使用MM/GBSA方法時(shí),相關(guān)性約為0.76。此外,使用IE方法預(yù)測(cè)熱點(diǎn)殘基,進(jìn)一步計(jì)算每個(gè)殘基的熵貢獻(xiàn),并研究HIV-1蛋白酶與其抑制劑、橋梁水分子相互作用的詳細(xì)結(jié)合機(jī)制。在本研究中,采用較高的內(nèi)部介電常數(shù)和IE方法可以提高HIV-1體系結(jié)合能的計(jì)算精度。另外在本論文中我們研究了四種鏈霉親和素和生物素體系(野生型、兩個(gè)單突變和一個(gè)雙突變)結(jié)合親和力的協(xié)同性來(lái)源。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,雙突變體系的結(jié)合自由能損失大于兩個(gè)單突變體系的結(jié)合能的總和,表明兩個(gè)突變體系與生物素之間的結(jié)合自由能存在協(xié)同作用。此外,協(xié)同性主要是熵變能量貢獻(xiàn)影響的結(jié)果。本研究采用最新發(fā)展的相互作用熵(IE)方法計(jì)算熵變的貢獻(xiàn),結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合較好。此外,IE方法使我們可以近似地得到單個(gè)殘基的熵變對(duì)結(jié)合親和力的貢獻(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),六個(gè)與生物素形成氫鍵的殘基能量對(duì)協(xié)同性起主導(dǎo)作用。此外,還發(fā)現(xiàn)另外三個(gè)殘基有助于協(xié)同性。本研究為鏈霉親和素-生物素體系的結(jié)合自由能的協(xié)同性提供了重要的分子視角。
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96
【圖文】：

圖 2.1 熱力學(xué)循環(huán)示意圖研究中，外部介電常數(shù)通常設(shè)置為 80，內(nèi)部介電常數(shù)通常設(shè)置為 1。np G被寫(xiě)為如下形式： G SASA np（2ASA 代表可積溶劑表面積，它可以通過(guò) MSMS 模塊進(jìn)行計(jì)算。 參數(shù) 值分別被設(shè)置為 0.00542 kcal·(mol· 2)-1和 0.92 kcal·mol-1。用 Nmode 模塊計(jì)算熵的形式如下：NMtrarotvib S S S S（2tra S ,rot S , 和vib S 能量貢獻(xiàn)分別與平移、旋轉(zhuǎn)和振動(dòng)自由度的變。由于計(jì)算成本限制，使用 Nmode 方法計(jì)算熵貢獻(xiàn)時(shí)僅選擇平衡構(gòu)象中的

圖 3.1 HIV-1 蛋白酶-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖論分析研究中，進(jìn)行了兩種 MD 模擬，使用 AMBER 力場(chǎng)模擬的穩(wěn)定性，如圖 3.2 中所示，我們計(jì)算了十個(gè)其相應(yīng)本征結(jié)構(gòu)的均方根偏差（RMSD），其 RM我們首先進(jìn)行了 8 ns 的模擬，發(fā)現(xiàn)大多數(shù) RMS（圖 3.2）。

圖 3.1 HIV-1 蛋白酶-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖論分析研究中，進(jìn)行了兩種 MD 模擬，使用 AMBER 力場(chǎng)和 P 模擬的穩(wěn)定性，如圖 3.2 中所示，我們計(jì)算了十個(gè)體系中其相應(yīng)本征結(jié)構(gòu)的均方根偏差（RMSD），其 RMSD 值。我們首先進(jìn)行了 8 ns 的模擬，發(fā)現(xiàn)大多數(shù) RMSD 值在（圖 3.2）。

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本文編號(hào)：2765817