【摘要】：目的:設(shè)計一種納米乳原位凝膠緩釋制劑,改善吡喹酮(PZQ)溶解度差、生物利用度低及現(xiàn)有制劑用藥劑量大、用藥次數(shù)頻繁等方面的不足,更好地適應(yīng)血吸蟲病的臨床治療。方法:溶解度實(shí)驗(yàn)篩選吡喹酮納米乳(PZQ-NE)的油相和乳化劑,構(gòu)建偽三元相圖篩選助乳化劑以及乳化劑和助乳化劑配比(Km);將PZQ-NE分散于凝膠溶液制備成納米乳原位凝膠(NE/CS/β-GP/HMPC),以膠凝時間、凝膠滲出液、流變學(xué)特性和體外釋藥速率考察凝膠性能;以三因素三水平的Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化處方;MTT法考察不同處方在不同載藥量下的細(xì)胞毒性;經(jīng)皮下注射,考察最優(yōu)處方在兔體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果:載藥納米乳處方組成為質(zhì)量比12.5%的含藥油相(PZQ溶于丙二醇單辛酸酯中,160 mg/g),40%的乳化劑/助乳化劑混合物(聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油:吐溫20(1:3,w/w)/二乙二醇單乙基醚,Km=2:1),47.5%的蒸餾水。納米乳平均粒徑為20.5±0.13 nm,熱穩(wěn)定性良好,且能均勻地分散于凝膠溶液中。羥丙甲基纖維素(HPMC)的加入可有效減少納米乳凝膠滲出液中PZQ的量而幾乎不會改變膠凝時間,能夠降低吡喹酮的初始釋放量以及釋放速率。PZQ從NE/CS/β-GP/HMPC凝膠的釋放過程符合Higuchi方程,釋藥機(jī)制以擴(kuò)散為主。流變學(xué)特性分析表明各凝膠處方的膠凝溫度和凝膠強(qiáng)度略有差異,但均能在37℃左右膠凝。最優(yōu)NE/CS/β-GP/HMPC凝膠處方組成為質(zhì)量比為3.03%殼聚糖,14.1%β-甘油磷酸鈉,HPMC的加入量為103.69 mg/g。該凝膠對PZQ有較好的緩釋作用,且無細(xì)胞毒性。但當(dāng)PZQ-NE加入量高于100 mg/g時,則會產(chǎn)生細(xì)胞毒性。藥動學(xué)參數(shù)表明,和PZQ-NE相比,PZQ-NE/CS/β-GP/HMPC原位凝膠可明顯降低PZQ在兔體內(nèi)的消除速率,延長駐留時間,提高生物利用度。結(jié)論:與PZQ現(xiàn)有制劑相比,PZQ-NE/CS/β-GP/HMPC原位凝膠不僅改善了PZQ的溶解度,延緩了藥物釋放,提高了PZQ生物利用度,而且無細(xì)胞毒性,其理化性質(zhì)能滿足臨床應(yīng)用需求,是PZQ較為理想的緩釋遞藥系統(tǒng)。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943;R96
【圖文】：

PZQ高效液相色譜圖：空白對照（a）,5μg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液（b），供試品溶液（c）

圖 2-2 PZQ 在各油相中的溶解度（a）和 capryol 90 在各乳化劑中的溶解度（b）。EO：油酸乙酯，IPP：棕櫚酸異丙酯，IPM：肉豆蔻酸異丙酯，GTCC：辛酸三酸甘油酯，CO：蓖麻油，RH40：聚氧乙烯氫化蓖麻油。3.2 助乳化劑和 Km 值偽三元相圖用于篩選助乳化劑和 Km 值，結(jié)果見圖 2-3。黑色區(qū)域?yàn)槿榇_比較乳區(qū)面積，將其進(jìn)行積分計算并統(tǒng)計大小，結(jié)果見圖 2-4。由，助乳化劑為 transcutol HP 時乳區(qū)面積最大，因此，被選定為助乳化由圖 2-4b 可見，2:1 為最佳 Km 值。助乳化劑一方面可增大油水界面流油水界面張力，改變界面曲率，增加碳?xì)滏湹牧鲃有�，使油相更多的區(qū)，這樣可使得乳化更加容易甚至是自發(fā)性的。另一方面可調(diào)整乳化平衡值（HBL），使其與油相的 HBL 值更加接近，從而增加乳化效乳更易于形成并增加其穩(wěn)定性。Transcutol HP 有二甘醇結(jié)構(gòu)，可與 cre

20乳的理化性質(zhì)納米乳的熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)油相比例超過 22.5 %（渾濁，基于這一結(jié)果，選取油相比例不超過 22.5 %的納，熱穩(wěn)定性和平均粒徑測定結(jié)果見表 2-2。此結(jié)果與 Yu相似，因?yàn)橛偷卧酱�，納米乳粒徑就越大，所以隨油相圖 2-4 不同助乳化劑(a)和 S/CoS (b)下的乳區(qū)面積。Surfactant：cremophor RH40/tween 20 (1:3，w/w)；TP：transcutol HP。

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本文編號：2765248