【摘要】：鹽酸考尼伐坦在臨床上主要是用于血容量正常的低鈉血癥住院病人的治療。目前,鹽酸考尼伐坦在國內尚未批準上市和使用。本研究采用了多種分析技術與方法,對鹽酸考尼伐坦原料藥的質量進行了詳細的研究,并對制定的方法進行了詳細的方法學驗證。首先對鹽酸考尼伐坦原料精制后得到的對照品進行了結構確證和理化性質的檢查。結構確證包括IR、UV、MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR、碳氫相關譜(HSQC譜、HMBC譜)、DEPT譜、氫氫相關譜(COSY譜)的研究;理化性質檢查包括:性狀、溶解度、引濕性、熔點的檢查。結果表明原料結構及理化性質特性與鹽酸考尼伐坦結構式相吻合,可繼續(xù)深入進行下一步的質量研究。采用HPLC法對鹽酸考尼伐坦原料藥的有關物質及含量進行測定。參照文獻資料并對其進行了色譜條件的優(yōu)化,得到有關物質色譜條件如下:色譜柱為十八烷基鍵合硅膠色譜柱(250 mm×4.6 mm,5μm),柱溫:40~?C;流動相A相為0.03mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調節(jié)pH至5.7),B相為乙腈,梯度洗脫;流速為1.0 ml/min;檢測波長為220 nm。有關物質驗證結果表明,鹽酸考尼伐坦有關物質主峰與各雜質色譜峰均能滿足基線分離,系統(tǒng)適用性良好。所建立的HPLC法簡便、專屬性強、靈敏度高,可以用于鹽酸考尼伐坦有關物質的測定;含量測定方法參照有關物質項下色譜條件,根據(jù)含量測定自身特點,將梯度洗脫優(yōu)化成等度洗脫[0.03 mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調節(jié)pH至5.7) 乙腈(50:50)];樣品濃度降低至50μg/ml;檢測波長改為240 nm,其它色譜條件完全同有關物質項下。含量驗證結果表明,本方法具有快速、簡便、準確、耐用性良好等特點。三批中試樣品的有關物質及含量結果均滿足原料藥質量要求。鹽酸考尼伐坦合成工藝中使用到了乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲苯、吡啶、乙醇及N,N-二甲基甲酰胺(DMF),對上述有機溶劑進行了氣相色譜法的研究。氣相色譜條件為:以100%聚乙二醇為固定相的色譜柱;起始溫度50~?C,保持5 min,以20~?C/min的升溫速率升至200~?C,保持10 min;進樣口溫度為200~?C;檢測器溫度為250~?C;柱流量為1.0 ml/min;進樣量:1μl。方法學驗證結果表明本方法專屬性強、靈敏度高、操作簡單,可以用于樣品殘留溶劑檢測。自制對照品及三批中試樣品殘留溶劑結果均滿足殘留溶劑限度要求。對鹽酸考尼伐坦原料藥進行了鑒別和一般檢查項研究。鑒別項包括化學反應法、HPLC和IR法;一般檢查包括水分、干燥失重、溶液顏色與澄清度、酸度、硫酸鹽、熾灼殘渣、重金屬等。本研究對三批中試樣品進行了相關檢查,均滿足質量要求。依據(jù)對上述各檢查項的研究及測定結果,初步擬定了鹽酸考尼伐坦原料藥的內控質量標準。三批中試樣品檢驗結果均滿足內控質量標準,符合規(guī)定。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R927.1
【圖文】：

圖 1 鹽酸考尼伐坦紅外吸收光譜圖Fig. 1 Infrared absorption spectrum of conivaptan hydrochloride外吸收光譜（UV）劑：甲醇、0.1 M 鹽酸溶液、0.1 M 氫氧化鈉甲醇溶液、0.1 M 氫氧化鈉定方法：稱取對照品 10 mg，精密稱定，置 10 ml 量瓶中，分別加入甲釋至刻度，搖勻，作為甲醇溶液母液；加入 2 ml 甲醇溶解后再加 0.1 M至刻度，搖勻，作為 0.1 M 鹽酸溶液母液；加入 0.1 M 氫氧化鈉甲醇溶加 0.1 M 氫氧化鈉甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為 0.1 M 氫氧化鈉溶別精密量取 1 ml 置 100 ml 量瓶中，分加甲醇、0.1 M 鹽酸溶液、0.1 M溶液至刻度，搖勻，制成每 1 ml 中約含 10 μg 的溶液。在紫外波長 200～下進行紫外掃描。分別以甲醇、0.1 M 鹽酸溶液、0.1 M 氫氧化鈉溶液

安徽醫(yī)科大學碩士學位論文表 3 鹽酸考尼伐坦紫外吸收光譜解析Tab. 3 Analysis of UV absorption spectrum of conivaptan hydrochloride樣品 溶劑 濃度μg/ml λmax 吸收值 A ε20140109甲醇 11.08204.8 1.130 5.4237.8 0.627 3.0272.2 0.487 2.30.1M 鹽酸 10.30 波峰不突出0.1M 氫氧化鈉 9.97215.6 0.714 3.7275.8 0.348 1.8

0.1M 氫氧化鈉 9.97215.6 0.714 3275.8 0.348 1圖 2 對照品在甲醇溶液中的紫外光譜圖Fig. 2 UV spectrogram of reference material in methanol solution

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本文編號：2760011