【摘要】：糖尿病作為全球性重大疾病之一,患病人數(shù)逐年遞增。傳統(tǒng)降糖藥物已不能滿足日益增長的降糖藥市場的需求,隨著降糖藥物研究的不斷深入,一系列新型降糖藥不斷被研發(fā)成功,其中二肽基肽酶-4(DPP-4)作為2型糖尿病治療的新型藥物,憑借其耐受性和安全性較好的優(yōu)勢,逐漸成為降糖藥物主力之一。目前國內已上市的DPP-4抑制劑中,利格列汀主要經(jīng)膽汁和腸道排泄,故肝腎功能不全的特殊人群服用時無需調整劑量。利格列汀雖上市較晚,但已在我國口服降糖藥物市場中排名第四,增勢迅速。本文以8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮為起始原料,經(jīng)過取代、脫保護以及重結晶得到利格列汀晶體A,對各中間體進行1H-NMR分析,對所得利格列汀晶體A進行1H-NMR、13C-NMR、MS、X-ray、DSC分析,整條實驗路線總收率達到64.3%。本文重點對利格列汀N-Boc保護基脫除進行研究,得到兩種創(chuàng)新性驗方法,分別為硅膠-甲苯催化脫保護,乙酰氯和乙醇反應制得HCl脫保護,后者收率更高,試驗處理更簡便,更適合大規(guī)模生產(chǎn)。本文根據(jù)利格列汀進口藥品注冊標準,結合本文合成路線,確定利格列汀中可能檢測到的雜質,并對雜質16、17、31、32、33進行定向合成,對每個雜質進行1H-NMR分析。同時考察了利格列汀的外觀、溶解度和比旋度。采用HPLC法對利格列汀進行有關物質及含量測定,對方法學進行系統(tǒng)適應性、線性、穩(wěn)定性、重復性和精密度考察,各項考察結果良好,可用于利格列汀的質量控制。測得利格列汀晶體A純度大于99.5%,并確定合成得到的利格列汀中不含S構型異構體副產(chǎn)物。總的來講,本文得到的利格列汀合成路線具有合成周期短、試驗操作簡便、收率高、成本低、污染小的優(yōu)點,是一條非常適合規(guī)�；a(chǎn)的工業(yè)路線。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

/次/日 √ ◎ × √ 次/日 √ √ √ √ √ 表示無需調整劑量即可使用，◎表示需要調整物簡介agliptin)作為黃嘌呤小分子結構衍生物，是合飲食鍛煉的 T2DM 的治療[11]，2011 年 5 月，獲中國國家食品藥品安全管理局(CFD學結構和物理性質汀iptin-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫]-1H-嘌呤-2,6-二酮，其化學結構式見圖 1

該條合成路線的優(yōu)點是原料易得，成本低，反應條件也較溫和，特別是后處理相對簡單，但是反應步驟較多，合成周期較長；另外，該方法在通過去除中間體 15 的叔丁氧羰基保護基團來制備利格列汀的過程中，由于利格列汀的結構以及強酸條件的工藝處理方法會產(chǎn)生難于通過工藝手段去除的二聚體雜質，不利于利格列汀工業(yè)化生產(chǎn)。本文主要對以 3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮或其衍生物為起始原料的合成路線進行優(yōu)選。2.2.2 利格列汀合成路線的優(yōu)選（1）以化合物 8 為起始原料的合成路線隋立鵬[27]等為了避免路線一中的強酸脫保護階段生成的二聚體雜質，對利格列汀的合成工藝進行了優(yōu)化，以化合物 8 為起始化合物，其與化合物 14 發(fā)生取代反應制備中間體 16，該中間體經(jīng)三氟乙酸脫叔丁氧羰保護基后，進一步與化合物 12 反應可制備得到利格列汀，具體合成路線見圖 2.2。

圖 2.4 文獻報道的合成路線三圖 2.5 雜質 21 的化學結構（3）以化合物 7 為起始原料的合成路線周巖峰等[29]和 Huang Y 等[30]對利格列汀的合成工藝進行了改進，用鄰苯二甲酰基(Pht)對哌啶上的 3 位氨基進行保護，并利用 D-(-)-酒石酸對 3-氨基哌啶進行手性拆分（具體拆分路線見圖 2.6），并將拆分得到的手性化合物 25 與化合物13 反應，制備得到利格列汀的哌啶 3 位氨基被鄰苯二甲酰亞胺保護的中間體 27，

【參考文獻】

相關期刊論文 前7條

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本文編號：2750095