【摘要】：近年來,腫瘤嚴重威脅人類健康并且發(fā)病率呈逐年增長趨勢,以小分子藥物治療為主的化學療法是治療腫瘤的重要方法之一。但多數(shù)小分子藥物面臨水中溶解度低,毒副作用較大,生物利用率低等問題。而以高分子材料為載體的藥物傳遞系統(tǒng)是解決上述問題的重要途徑。整合了溫度、光、還原、酶響應(yīng)功能的高分子藥物傳遞系統(tǒng),有效地調(diào)高了藥物傳遞效率和治療效果,但也不同程度地存在藥物傳遞過程中載藥膠束穩(wěn)定性低、不可控制的藥物釋放、低載藥量等問題。在藥物上引入柔性基團,構(gòu)建成藥物二聚體,二聚體形態(tài)不固定,可以有效地避免藥物在包封過程中的聚集,從而提高載藥量。本論文主要設(shè)計合成了兩種還原響應(yīng)性喜樹堿二聚體載藥體系,具體如下:第一部分中,我們設(shè)計合成了還原響應(yīng)性二硫鍵喜樹堿二聚體(CPT-SS-CPT),并以嵌段共聚物(mPEG-b-PCL)為載體,構(gòu)建CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL藥物傳遞體系。通過~1H NMR,ESI-MS,XRD等方法對CPT-SS-CPT進行表征。與CPT相比,載藥量從約1%提高到12.6%。在10 mM DTT PBS中,CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL膠束在36 h的釋藥量可以達到64%。用MTT法研究了其細胞毒性,結(jié)果表明CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL膠束能有效地將CPT-SS-CPT傳遞到腫瘤細胞內(nèi),并將CPT釋放出來,顯示出有效的抗腫瘤活性。第二部分中,我們設(shè)計合成了還原響應(yīng)性馬來酰亞胺二硫醚喜樹堿二聚體(CPT-Mal-CPT),并以mPEG-b-PCL為載體,構(gòu)建還原敏感的CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL藥物傳遞體系。CPT-Mal-CPT的結(jié)構(gòu)用~1H NMR、~(13)C NMR、ESI-MS三種方法表征,XRD結(jié)果表明CPT-Mal-CPT是無定型結(jié)構(gòu)。與CPT相比,載藥量從約1%提高到9.6%。體外藥物釋放性能表明,CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL載藥膠束具有還原響應(yīng)性,在10 mM DTT存在下,CPT可以快速的釋放出來,36h藥物釋放量可達65%。細胞毒性結(jié)果表明CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL膠束能有效地將CPT-SS-CPT傳遞到腫瘤細胞內(nèi),并將CPT釋放出來,顯示出有效的細胞毒性。
【學位授予單位】：河南師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943
【圖文】：

手術(shù)治療、化學治療、放射治療、基因治療、免疫治療等，多種治療手段聯(lián)合治療和綜合治療方案廣泛應(yīng)用于臨床實踐中[3]�；瘜W治療作為重要的腫瘤治療手段，適用于腫瘤中晚期患者，此時患者腫瘤體積較大甚至已經(jīng)擴散到其他組織，手術(shù)治療切除面積大，對患者身體帶來巨大傷害與挑戰(zhàn)，化學治療便成了最有效且相對安全保守的治療方法[4]。伴隨著科學技術(shù)的進步以及醫(yī)學、藥物化學工作者不斷研究探索，越來越多的抗腫瘤藥物制劑被應(yīng)用于臨床，并取得了較好的臨床效果。以有絲分裂過程為作用靶點的抗腫瘤藥物，通常以天然小分子藥物作用為主，其中在臨床上普遍使用的藥物如紫杉醇、阿霉素、喜樹堿等（如圖 1-1），但多數(shù)天然小分子藥物難以跨越血液屏障、組織屏障、細胞屏障和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運屏障等多個機體功能性保護屏障而順利到達病灶部位[5]，此類藥物對腫瘤組織、細胞與正常組織、細胞選擇性差，作用于腫瘤細胞同時也會對正常器官和組織帶來較強的毒副作用，因此化學療法的核心技術(shù)在于如何提升抗腫瘤藥物的傳輸效率以及在腫瘤細胞的靶向富集與滯留，同時降低藥物的毒副作[6-8]。

1.2.1 納米藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展及優(yōu)勢隨著高分子材料科學與現(xiàn)代醫(yī)學的交叉結(jié)合發(fā)展，生物可降解性良好的高分子材料正逐漸被應(yīng)用到醫(yī)學的各個領(lǐng)域，納米藥物傳遞系統(tǒng)也在學科交叉融合中迅速發(fā)展，為提高疏水性小分子藥物吸收效率提供了新的方法。納米藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展經(jīng)歷了第一代口服給藥，第二代零級釋放以及第三代靶向給藥三個階段如圖 1-2 所示[9]。上世紀 50到 80 年代，第一代藥物傳遞系統(tǒng)得以發(fā)展，在此期間建立了藥物控制釋放機制，大多數(shù)藥物通過口服或者經(jīng)皮給藥方式進行傳遞，也就是從那時起大量的臨床口服藥物進入市場。1980年到2010年這30年的發(fā)展期間，研究熱點從靶向給藥轉(zhuǎn)移至零級釋放技術(shù)，也就是使藥物在被人體吸收周期內(nèi)釋放速率保持恒定，此時納米制劑的研究開發(fā)得到快速發(fā)展發(fā)展，各式各樣的藥物載體應(yīng)運而生。進入 21 世紀，大量的研究工作集中在開發(fā)安全高效的納米藥物傳遞系統(tǒng)，來提高藥物的傳遞效率，藥物傳遞系統(tǒng)作為藥物化學發(fā)展的重要領(lǐng)域，為許多腫瘤患者的治愈帶來了極大的希望。

藥物濃度能夠較長時間的維持在藥物發(fā)揮治療作用范圍內(nèi)的一類制劑或裝置，如無機納米粒子、脂質(zhì)體、樹枝狀大分子、聚合物載體、囊泡、凝膠等，多種抗腫瘤藥物通過物理包埋、化學鍵合方法與載體構(gòu)成的傳遞系統(tǒng)可使藥物到達指定位置進行釋放，提高化療藥物治療效果并降低毒副作用，如圖 1-3 為聚合物載體運載抗腫瘤藥物傳輸及釋放示意圖。與傳統(tǒng)化療藥物相比較，納米藥物傳遞系統(tǒng)是通過改變抗腫瘤藥物的藥代動力學及生物分布特性來提高其選擇性和生物利用度，因此納米藥物傳遞系統(tǒng)具備以下多個優(yōu)勢：（1）提高藥物在水中的溶解特性；（2）避免藥物與生物環(huán)境直接接觸并降低其相互作用；（3）增長藥物在血液中循環(huán)時間，增加其在腫瘤組織、腫瘤細胞的藥物聚集；（4）提高藥物腫瘤靶向作用而進入腫瘤細胞能力[7]，如圖1-4所示為納米傳遞系統(tǒng)作用優(yōu)勢。

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊倩麗;康曉明;孫靜;魏柳荷;馬志;;刺激響應(yīng)性聚合物的設(shè)計、合成及其應(yīng)用研究新進展[J];化工進展;2015年08期

2 梁迪迪;劉根起;李莎;劉勇;;響應(yīng)性水凝膠光子晶體的研究進展[J];粘接;2013年12期

3 程映學;李楚新;;含偶氮苯光響應(yīng)性表面活性劑的研究進展[J];精細化工中間體;2013年04期

4 魏忠;侯華;;環(huán)境響應(yīng)性聚合物刷的制備與應(yīng)用[J];高分子通報;2012年05期

5 李萬超;趙義平;陳莉;馮霞;李冬美;李媛媛;;溫度響應(yīng)性聚合物膜的研究進展[J];材料導(dǎo)報;2008年10期

6 王建穎;周謐;高建平;;化學響應(yīng)性光子晶體[J];高分子通報;2006年11期

7 范會強,廖列文,涂星,管海鳳;刺激響應(yīng)性水凝膠的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J];上�；�;2003年06期

8 湯飛;鐘凱;鄭新威;;刺激響應(yīng)性磁共振成像造影劑的研究進展[J];化工新型材料;2014年06期

9 何慶,盛京;響應(yīng)性凝膠及其在藥物控釋上的應(yīng)用[J];功能高分子學報;1997年01期

10 范倩;孫巖;雷冬梅;康文淵;王萃娟;陳曉浪;李孝紅;張志斌;;響應(yīng)性聚合物納米控釋材料的研究進展[J];化工新型材料;2016年08期

相關(guān)會議論文 前10條

1 范付強;汪璐;付昱;許華平;;可用于光動態(tài)治療的刺激響應(yīng)性層狀含碲高分子膜[A];中國化學會第30屆學術(shù)年會摘要集-第二十四分會：超分子組裝與軟物質(zhì)材料[C];2016年

2 汪璐;曹瑋;許華平;;含硒/碲分子與磷脂的氧化還原響應(yīng)性共組裝體[A];中國化學會第30屆學術(shù)年會摘要集-第二十四分會：超分子組裝與軟物質(zhì)材料[C];2016年

3 黃飛鶴;史兵兵;池小東;揭克誠;;基于柱芳烴的刺激響應(yīng)性主客體識別體系[A];全國第十八屆大環(huán)化學暨第十屆超分子化學學術(shù)討論會會議論文集（上）[C];2016年

4 葛治伸;李軍杰;;兼具調(diào)節(jié)腫瘤組織過氧化氫濃度及氧化環(huán)境響應(yīng)性釋放的多功能協(xié)同治療聚合物膠束[A];2015年全國高分子學術(shù)論文報告會論文摘要集——主題F-生物醫(yī)用高分子[C];2015年

5 黃曉宇;江雪;陸國林;;多重刺激響應(yīng)性均聚物的合成及其溶液行為研究[A];2015年全國高分子學術(shù)論文報告會論文摘要集——主題A-高分子化學[C];2015年

6 鄧奎林;楊震;徐俊連;趙漫;;溫度響應(yīng)性多肽生物材料的制備與性能研究[A];中國化學會第30屆學術(shù)年會摘要集-第十分會：高分子[C];2016年

7 黃娟;張寒;溫凱凱;薛亞楠;羅曉剛;蔡寧;龍思會;喻發(fā)全;;多重響應(yīng)性核殼結(jié)構(gòu)納米凝膠抗腫瘤藥物載體研究[A];2014年全國高分子材料科學與工程研討會學術(shù)論文集（下冊）[C];2014年

8 余志強;嚴駿杰;尤業(yè)字;;雙響應(yīng)性聚酰胺-胺的設(shè)計與合成[A];2011年全國高分子學術(shù)論文報告會論文摘要集[C];2011年

9 劉瑞剛;馬林;王德乾;康宏亮;李琴梅;車寧;黃勇;;響應(yīng)性纖維素接枝共聚物可控制備和性能[A];2011年全國高分子學術(shù)論文報告會論文摘要集[C];2011年

10 王彥彥;劉利彬;喬從德;李天鐸;;N-取代不同烷基聚氨酯膜的刺激響應(yīng)性研究[A];中國化學會第十四屆膠體與界面化學會議論文摘要集-第1分會：表面界面與納米結(jié)構(gòu)材料[C];2013年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 王偉;響應(yīng)性高分子凝膠在藥物控釋上的應(yīng)用[N];中國醫(yī)藥報;2001年

2 宋喜群 劉曉倩;仿生毛毛蟲結(jié)構(gòu)自爬行驅(qū)動裝置[N];光明日報;2015年

3 國家督學 中國教育學會副會長 上海市教育學會會長 尹后慶;促進家校溝通 上海做了哪些選擇[N];中國婦女報;2016年

4 何蔚;專門化企業(yè)：未來最成功企業(yè)[N];民營經(jīng)濟報;2006年

5 姚康德;讓藥物智能化[N];光明日報;2000年

6 桑雪騏;電腦送修服務(wù)：顧客滿意度不足70分[N];中國消費者報;2007年

7 ;全球CEO最關(guān)心三個主題[N];中國電子報;2004年

8 鄒大斌;讓IT跟上業(yè)務(wù)的變化[N];計算機世界;2007年

9 本報記者 韓國卿;全球調(diào)查顯示：CEO最關(guān)心收入增長[N];中國保險報;2004年

10 李佳師;自主運算改變什么[N];中國電子報;2001年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 黃麗媚;聚合物變形材料的超快速三維成型[D];浙江大學;2018年

2 易小慶;還原響應(yīng)性聚合物納米載體用于藥物協(xié)同傳遞系統(tǒng)的研究[D];武漢大學;2016年

3 李世璽;電荷轉(zhuǎn)化及還原敏感性聚合物膠束用作抗癌藥物載體的研究[D];武漢大學;2016年

4 Fatima Mumtaz;刺激響應(yīng)性PMOXA/PAA共混刷對蛋白質(zhì)的可控吸附[D];中國科學技術(shù)大學;2018年

5 商勝龍;響應(yīng)性光子晶體結(jié)構(gòu)色纖維的制備及其性能研究[D];東華大學;2018年

6 溫娜;葡萄糖響應(yīng)性淀粉納米粒子的制備及其對胰島素的控制釋放行為研究[D];蘭州大學;2018年

7 黃海龍;刺激響應(yīng)性高分子水凝膠的制備、研究及其在生物醫(yī)藥和電子器件中的應(yīng)用[D];華東師范大學;2018年

8 王劍楠;智能響應(yīng)性仿生功能表面的制備與浸潤性調(diào)諧[D];吉林大學;2018年

9 宋文龍;熱電響應(yīng)性聚合物膜的制備及表面浸潤性的研究[D];吉林大學;2007年

10 王斌;含有三唑基因的刺激響應(yīng)性高分子及其水凝膠的合成、表征與性能研究[D];蘭州大學;2007年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 王小坤;pH響應(yīng)性星形聚合物的合成及其自組裝行為的研究[D];河南師范大學;2018年

2 池彥偉;還原響應(yīng)性喜樹堿二聚體藥物傳遞系統(tǒng)的構(gòu)建及性能研究[D];河南師范大學;2018年

3 李楊;基于大分子自組裝構(gòu)建刺激響應(yīng)性載藥抗菌涂層[D];江南大學;2018年

4 李驕陽;響應(yīng)性支化星型聚合物和嵌段聚合物的合成與應(yīng)用[D];中國科學技術(shù)大學;2018年

5 陳玲;基于動態(tài)共價鍵的多重刺激響應(yīng)性聚合物的合成及性能研究[D];湖南理工學院;2018年

6 秦帥;多溶劑響應(yīng)性自形變水凝膠[D];中國科學技術(shù)大學;2018年

7 孫誠;還原響應(yīng)性白芨自組裝共聚物膠束作為抗癌藥物載體的研究[D];吉林大學;2018年

8 王濤平;基于多重刺激響應(yīng)性的智能執(zhí)行器及多功能導(dǎo)電水凝膠[D];蘇州大學;2018年

9 李聰;凝血酶響應(yīng)性抗血栓表面涂層的制備及性能研究[D];蘇州大學;2018年

10 孟二娟;光響應(yīng)性仿生納米基因傳遞載體的構(gòu)建及表征[D];鄭州大學;2018年

本文編號：2747482