【摘要】：近年來(lái),腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康并且發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì),以小分子藥物治療為主的化學(xué)療法是治療腫瘤的重要方法之一。但多數(shù)小分子藥物面臨水中溶解度低,毒副作用較大,生物利用率低等問(wèn)題。而以高分子材料為載體的藥物傳遞系統(tǒng)是解決上述問(wèn)題的重要途徑。整合了溫度、光、還原、酶響應(yīng)功能的高分子藥物傳遞系統(tǒng),有效地調(diào)高了藥物傳遞效率和治療效果,但也不同程度地存在藥物傳遞過(guò)程中載藥膠束穩(wěn)定性低、不可控制的藥物釋放、低載藥量等問(wèn)題。在藥物上引入柔性基團(tuán),構(gòu)建成藥物二聚體,二聚體形態(tài)不固定,可以有效地避免藥物在包封過(guò)程中的聚集,從而提高載藥量。本論文主要設(shè)計(jì)合成了兩種還原響應(yīng)性喜樹(shù)堿二聚體載藥體系,具體如下:第一部分中,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了還原響應(yīng)性二硫鍵喜樹(shù)堿二聚體(CPT-SS-CPT),并以嵌段共聚物(mPEG-b-PCL)為載體,構(gòu)建CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL藥物傳遞體系。通過(guò)~1H NMR,ESI-MS,XRD等方法對(duì)CPT-SS-CPT進(jìn)行表征。與CPT相比,載藥量從約1%提高到12.6%。在10 mM DTT PBS中,CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL膠束在36 h的釋藥量可以達(dá)到64%。用MTT法研究了其細(xì)胞毒性,結(jié)果表明CPT-SS-CPT/mPEG-b-PCL膠束能有效地將CPT-SS-CPT傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi),并將CPT釋放出來(lái),顯示出有效的抗腫瘤活性。第二部分中,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了還原響應(yīng)性馬來(lái)酰亞胺二硫醚喜樹(shù)堿二聚體(CPT-Mal-CPT),并以mPEG-b-PCL為載體,構(gòu)建還原敏感的CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL藥物傳遞體系。CPT-Mal-CPT的結(jié)構(gòu)用~1H NMR、~(13)C NMR、ESI-MS三種方法表征,XRD結(jié)果表明CPT-Mal-CPT是無(wú)定型結(jié)構(gòu)。與CPT相比,載藥量從約1%提高到9.6%。體外藥物釋放性能表明,CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL載藥膠束具有還原響應(yīng)性,在10 mM DTT存在下,CPT可以快速的釋放出來(lái),36h藥物釋放量可達(dá)65%。細(xì)胞毒性結(jié)果表明CPT-Mal-CPT/mPEG-b-PCL膠束能有效地將CPT-SS-CPT傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi),并將CPT釋放出來(lái),顯示出有效的細(xì)胞毒性。
【學(xué)位授予單位】：河南師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【圖文】：

手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、基因治療、免疫治療等，多種治療手段聯(lián)合治療和綜合治療方案廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中[3]�；瘜W(xué)治療作為重要的腫瘤治療手段，適用于腫瘤中晚期患者，此時(shí)患者腫瘤體積較大甚至已經(jīng)擴(kuò)散到其他組織，手術(shù)治療切除面積大，對(duì)患者身體帶來(lái)巨大傷害與挑戰(zhàn)，化學(xué)治療便成了最有效且相對(duì)安全保守的治療方法[4]。伴隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及醫(yī)學(xué)、藥物化學(xué)工作者不斷研究探索，越來(lái)越多的抗腫瘤藥物制劑被應(yīng)用于臨床，并取得了較好的臨床效果。以有絲分裂過(guò)程為作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，通常以天然小分子藥物作用為主，其中在臨床上普遍使用的藥物如紫杉醇、阿霉素、喜樹(shù)堿等（如圖 1-1），但多數(shù)天然小分子藥物難以跨越血液屏障、組織屏障、細(xì)胞屏障和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)屏障等多個(gè)機(jī)體功能性保護(hù)屏障而順利到達(dá)病灶部位[5]，此類(lèi)藥物對(duì)腫瘤組織、細(xì)胞與正常組織、細(xì)胞選擇性差，作用于腫瘤細(xì)胞同時(shí)也會(huì)對(duì)正常器官和組織帶來(lái)較強(qiáng)的毒副作用，因此化學(xué)療法的核心技術(shù)在于如何提升抗腫瘤藥物的傳輸效率以及在腫瘤細(xì)胞的靶向富集與滯留，同時(shí)降低藥物的毒副作[6-8]。

1.2.1 納米藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展及優(yōu)勢(shì)隨著高分子材料科學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的交叉結(jié)合發(fā)展，生物可降解性良好的高分子材料正逐漸被應(yīng)用到醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，納米藥物傳遞系統(tǒng)也在學(xué)科交叉融合中迅速發(fā)展，為提高疏水性小分子藥物吸收效率提供了新的方法。納米藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展經(jīng)歷了第一代口服給藥，第二代零級(jí)釋放以及第三代靶向給藥三個(gè)階段如圖 1-2 所示[9]。上世紀(jì) 50到 80 年代，第一代藥物傳遞系統(tǒng)得以發(fā)展，在此期間建立了藥物控制釋放機(jī)制，大多數(shù)藥物通過(guò)口服或者經(jīng)皮給藥方式進(jìn)行傳遞，也就是從那時(shí)起大量的臨床口服藥物進(jìn)入市場(chǎng)。1980年到2010年這30年的發(fā)展期間，研究熱點(diǎn)從靶向給藥轉(zhuǎn)移至零級(jí)釋放技術(shù)，也就是使藥物在被人體吸收周期內(nèi)釋放速率保持恒定，此時(shí)納米制劑的研究開(kāi)發(fā)得到快速發(fā)展發(fā)展，各式各樣的藥物載體應(yīng)運(yùn)而生。進(jìn)入 21 世紀(jì)，大量的研究工作集中在開(kāi)發(fā)安全高效的納米藥物傳遞系統(tǒng)，來(lái)提高藥物的傳遞效率，藥物傳遞系統(tǒng)作為藥物化學(xué)發(fā)展的重要領(lǐng)域，為許多腫瘤患者的治愈帶來(lái)了極大的希望。

藥物濃度能夠較長(zhǎng)時(shí)間的維持在藥物發(fā)揮治療作用范圍內(nèi)的一類(lèi)制劑或裝置，如無(wú)機(jī)納米粒子、脂質(zhì)體、樹(shù)枝狀大分子、聚合物載體、囊泡、凝膠等，多種抗腫瘤藥物通過(guò)物理包埋、化學(xué)鍵合方法與載體構(gòu)成的傳遞系統(tǒng)可使藥物到達(dá)指定位置進(jìn)行釋放，提高化療藥物治療效果并降低毒副作用，如圖 1-3 為聚合物載體運(yùn)載抗腫瘤藥物傳輸及釋放示意圖。與傳統(tǒng)化療藥物相比較，納米藥物傳遞系統(tǒng)是通過(guò)改變抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物分布特性來(lái)提高其選擇性和生物利用度，因此納米藥物傳遞系統(tǒng)具備以下多個(gè)優(yōu)勢(shì)：（1）提高藥物在水中的溶解特性；（2）避免藥物與生物環(huán)境直接接觸并降低其相互作用；（3）增長(zhǎng)藥物在血液中循環(huán)時(shí)間，增加其在腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞的藥物聚集；（4）提高藥物腫瘤靶向作用而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞能力[7]，如圖1-4所示為納米傳遞系統(tǒng)作用優(yōu)勢(shì)。

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本文編號(hào)：2747482