【摘要】：有機共價網(wǎng)絡(luò)骨架結(jié)構(gòu)以其較高的孔隙率、高比表面積、高效率的熱穩(wěn)定性能受科學(xué)家們的重視。因其藥物質(zhì)量多、化學(xué)結(jié)構(gòu)堅固、生物相容性好、對正常組織殺傷力小等優(yōu)點,近幾年多應(yīng)用在藥物傳遞系統(tǒng)中。三嗪本身獨特的pH響應(yīng)性和可修飾性,可以在作為緩釋藥物載體的同時,達到環(huán)境響應(yīng)性釋放的目的。本研究以三嗪基為基礎(chǔ),基于傅克反應(yīng)(FCA,Friedel-Crafts alkylation)、疊氮化反應(yīng)、點擊反應(yīng)等化學(xué)方法制備了三種pH響應(yīng)性的聚合物納米復(fù)合材料,探究其藥物負載及釋放性能,并對細胞毒性進行表征,主要工作如下:(1)利用FCA反應(yīng)的方法設(shè)計合成了一種基于三嗪骨架pH環(huán)境刺激響應(yīng)型的聚合物納米芘三嗪(NCTP)材料。該材料在水溶液中可以負載抗腫瘤藥物阿霉素(DOX,Doxorubicin),用多種結(jié)構(gòu)表征方法對NCTP的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了表征。通過Zeta電位可證明該材料在水溶液中50 h仍可穩(wěn)定存在,其膠束的粒徑大小在194 nm左右,該納米聚合物復(fù)合材料在水溶液中可負載DOX,形成載藥膠束,最大載藥量可達55%。制備的載DOX的NCTP材料在腫瘤細胞的模擬體液中,可緩慢釋放DOX。數(shù)據(jù)表明20 h時,載DOX的NCTP材料在腫瘤的模擬體液中(pH為5.0的PBS溶液)釋放率可達50%,最大累計釋放量達55%。制備的NCTP材料對人的宮頸癌細胞(Caski細胞,HeLa細胞)沒有明顯的毒性作用,細胞活性均在95%以上。載DOX的NCTP材料能夠更好地釋放藥物,因而對細胞毒性比游離的DOX毒性強,Caski和HeLa細胞在載DOX的NCTP材料的作用下,細胞活性在20%左右,而在游離的DOX作用下,細胞活性均在30%。因此基于三嗪pH環(huán)境響應(yīng)性的藥物載體在輸送DOX到癌癥組織有廣闊的應(yīng)用前景。(2)利用Mc-Murry偶聯(lián)反應(yīng),以4-溴二苯甲酮為反應(yīng)物,制備兩端帶有溴的四苯乙烯(TPE)單體,利用FCA反應(yīng),合成四苯乙烯三嗪(CTPE),熱聚合合成納米四苯乙烯三嗪(NCTPE)。通過Zeta電位可證明該材料在水溶液中50 h仍可穩(wěn)定存在,其載DOX的膠束粒徑大小在164 nm左右,該納米聚合物復(fù)合材料可負載DOX,在水溶液中形成載藥膠束,最大載藥量可達37%。制備的載DOX的NCTPE材料在模擬體液的環(huán)境中,可緩慢釋放藥物DOX。數(shù)據(jù)表明20 h時,載DOX的NCTP材料在腫瘤的模擬體液中(pH為5.0的PBS溶液)釋放率可達60%,最大累計釋放量達70%。同時,該材料對Caski細胞,HeLa細胞沒有明顯的毒性作用,Caski和HeLa細胞的細胞活性在NCTP材料的作用下均在80%以上。載DOX的NCTP材料能夠更好地釋放藥物,因而對細胞毒性比游離的DOX毒性強,Caski和HeLa細胞在載DOX的NCTP材料的作用下,細胞活性在20%左右,而在游離的DOX作用下,細胞活性均在30%以下。因此AIE修飾的三嗪骨架納米復(fù)合物的藥物載體在輸送DOX到癌癥組織有廣闊的應(yīng)用前景。(3)利用疊氮化反應(yīng)、點擊反應(yīng),將香豆素作為光敏劑修飾在三嗪基上,在負載藥物的同時,外層包覆具有NIR響應(yīng)性的聚多巴胺,將所得的最終聚多巴胺包覆的載體(PNCPC)應(yīng)用在藥物傳遞系統(tǒng)中。PNCPC的結(jié)構(gòu)組分與預(yù)計結(jié)果量基本符合。通過Zeta電位可證明該材料在水溶液中50 h仍可穩(wěn)定存在,其膠束的粒徑大小在189nm左右,該納米聚合物復(fù)合材料可負載DOX,在水溶液中形成載藥膠束,最大載藥量可達37%。制備的載DOX的PNCPC材料在模擬體液的環(huán)境中,可緩慢釋放藥物DOX。數(shù)據(jù)表明20 h時,載DOX的PNCPC材料在腫瘤的模擬體液中(pH為5.0的PBS溶液),經(jīng)過808 nm的紅外燈照射后釋放率可達45%,最大累計釋放量達64%。細胞毒性實驗則表明該材料對Caski細胞,HeLa細胞沒有明顯的毒性作用,Caski和HeLa細胞的細胞活性在PNCPC材料的作用下均在80%以上。載DOX的PNCPC材料紅外燈下能夠更好地釋放藥物,因而對細胞毒性比游離的DOX、無紅外燈照射時的載DOX的PNCPC材料的毒性都強,Caski和HeLa細胞在載DOX的PNCPC材料的作用及紅外燈照射下,細胞活性在25%左右,而在游離的DOX作用下,細胞活性均在30%左右。因此基于三嗪骨架納米復(fù)合物的pH及光雙重響應(yīng)性的藥物載體在輸送DOX到癌癥組織有廣闊的應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：石河子大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R961;R943
【圖文】：

納米藥物載體的發(fā)展史示意圖（HumanToxicol,1988,7(1):15-19）

多孔材料的孔徑分類Fig.1-2Porousmaterialsporesizeclassification

POFs材料的分類（ChemicalReview,2017.117(3):1515-1530）

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 劉利萍,吳澤志,李蘋,傅遍紅;天然高分子磁微球作為靶向制劑的研究進展[J];藥物生物技術(shù);2004年01期

本文編號：2747409