【摘要】：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種由關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、抗瓜氨酸肽抗體和類風(fēng)濕因子的異常表達介導(dǎo)的慢性系統(tǒng)免疫性疾病,其臨床癥狀主要表現(xiàn)為滑膜增生、血管翳的形成、軟骨損失和關(guān)節(jié)破壞等,這些癥狀最終會導(dǎo)致全身并發(fā)癥,影響多器官的正常功能,嚴重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。目前,針對RA的治療有很多種,主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥物、慢作用抗風(fēng)濕藥、生物藥物及小分子激酶抑制劑。枸櫞酸托法替尼是第一個被批準(zhǔn)用于人類自身免疫性疾病的小分子JAK抑制劑。2012年,FDA首次批準(zhǔn)用于對甲氨喋呤治療反應(yīng)不足或不耐受的中至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者,每天兩次,每次5 mg。2017年,EMA也批準(zhǔn)該藥用于RA治療,并對近5000名患者進行隨訪,其長期安全性和有效性數(shù)據(jù)得到了進一步的證實。目前,國內(nèi)尚無企業(yè)可以生產(chǎn)該藥,且沒有該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本論文完成了枸櫞酸托法替尼的合成工藝優(yōu)化和質(zhì)量研究,為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)。本工藝以(3R,4R)-N-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽(TF-1)和4-氯-7-甲苯磺�；�-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶(TF-2)為起始原料,經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)、脫保護基、酰胺縮合、成鹽并精制得到枸櫞酸托法替尼。對反應(yīng)物料進行控制,建立檢測方法并進行方法學(xué)驗證,在此基礎(chǔ)上,進一步考察并優(yōu)化各步工藝參數(shù),實現(xiàn)無氫氣參與的構(gòu)櫞酸托法替尼合成工藝,且整個工藝耗時較短,操作簡便,成本降低,產(chǎn)率達到28%,所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過MS、1H-NMR和13C-NMR進行確證。根據(jù)枸櫞酸托法替尼的工藝路線進行雜質(zhì)譜分析,對其進行質(zhì)量研究,建立枸櫞酸托法替尼的光學(xué)異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量及殘留溶劑檢測方法并進行方法學(xué)驗證,結(jié)果均表明所用分析方法適用。影響因素試驗結(jié)果表明枸櫞酸托法替尼在高溫(60℃)、高濕(25℃,90%±5%RH)條件下放置10天較穩(wěn)定,在光照(45001x±5001x)條件下放置10天,性狀、有關(guān)物質(zhì)較穩(wěn)定,含量有所變化。對連續(xù)合成的三批枸櫞酸托法替尼樣品進行質(zhì)量檢測,包括比旋度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體、含量等項目,結(jié)果表明,三批自制樣品均合格,驗證了工藝的穩(wěn)定性,制定出枸櫞酸托法替尼原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914
【圖文】：

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ邋ａｎｄ邋ａｃｔｉｖａｔｏｒ邋ｏｆ邋ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，信號傳導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活劑），ＳＴＡＴｓ邋是邋ＤＮＡ邋結(jié)合逡逑蛋白，在ＪＡＫ作用下經(jīng)磷酸化生成二聚體，轉(zhuǎn)移到細胞核，調(diào)控基因的表達，稱為逡逑ＪＡＫ－ＳＴＡＴ通路［１４］，見圖１－４。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２和ＴＹＫ２可由多種細胞表達，而ＪＡＫ３的表逡逑達僅限于造血細胞、髓細胞和淋巴細胞［５６］，因此，ＪＡＫｓ在正常造血過程中起著重要作用，逡逑而激酶功能障礙則會導(dǎo)致造血功能障礙和免疫功能低下。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的治療過逡逑程中，選用ＪＡＫ抑制劑選擇性阻斷ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號通路的異常傳導(dǎo)，可抑制炎癥細胞因逡逑子的過度表達，從而達到治療目的。逡逑Ｃ／ｔｏｋｉｎｅｓ逡逑邐ＣＫＲ逡逑ｐｍｏｍｍｐｏｍ邋ｊ逡逑ＪＡＫ邐Ｃｙｔｏｍｅｍｂｒａｎｅ逡逑ＣＹ邐ｐ邋Ｙ＾ＴＡＴ逡逑Ｔ」＇Ｐ—逡逑ｐ；邋Ｙ－ＳＴＡＴ邋，逡逑ｎ＿ｓ邋ＳＴＡＴ－Ｖ邋ｐ邋—逡逑ｌｙｗｕＷｓｆ．逡逑ｔｒａｎｓｆｅｒ逡逑ｆａｃｔｏｒ逡逑圖１－４．邋ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號通路逡逑１４逡逑

圖１－１．枸櫞酸托法替尼質(zhì)譜圖逡逑替尼的分子量理論值為３１２．３８，質(zhì)譜圖中的［Ｍ＋Ｈ］邋＋峰為３１３．４，該子模式，證明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。逡逑共振譜（ＮＭＲ）逡逑屬，將枸櫞酸托法替尼各原子編號如下：逡逑１８－－１Ａｌ５逡逑１邋Ｎ邋Ｓ邋２１逡逑ｆＸ＞５逡逑２、ｎ＾Ｗ邐ＨＯＯＣ＾＾＾＾ＣＯＯＨ逡逑３邋Ｈ邐２５邋ＣＯＯｈ＾６逡逑４邐２７逡逑－ＮＭＲ測定結(jié)果見圖１－２。逡逑

圖１－２．枸櫞酸托法替尼氫譜逡逑枸櫞酸托法替尼的１３Ｈ－ＮＭＲ譜分析見表１－１。逡逑邐化學(xué)位移邐ｍ１２．３７邐２５、２６、２７，－ＣＯＯＨ逡逑１１．６６邐４－ＮＨ逡逑８．１０邐２逡逑７．１５邐５逡逑６．５５邐６逡逑４．８５邐－ＯＨ逡逑４．１７－４．０５邐１３逡逑４．０４－３．８９逡逑１５逡逑３．７１－３．６３逡逑３．４０邐２０逡逑

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本文編號：2747220