【摘要】：目的將近紅外光譜技術(shù)和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法相結(jié)合,以五種口服固體制劑阿奇霉素片、尼莫地平片、硝苯地平片、葉酸片和吲達(dá)帕胺片為研究對象,探究相應(yīng)制劑中主輔料含量快速定量分析的方法,為仿制藥一致性評價(jià)工作中提供處方含量分析方法,為市售制劑質(zhì)量檢測提供更為簡便準(zhǔn)確的方法參考。方法分別對五種藥物片劑單獨(dú)建立定量模型,藥品主藥和輔料的濃度均通過精密稱量來確定,避免使用替代方法來獲得。分別根據(jù)藥品各自的處方組成建模設(shè)計(jì),制備模擬片劑,在傅里葉變換近紅外光譜儀上采集光譜圖。建模時(shí),根據(jù)儀器背景噪聲和藥品中特定的物理等其它因素對光譜的干擾、各組分相關(guān)特征峰以及主輔料含量范圍等,選擇不同的化學(xué)計(jì)量學(xué)方法,如光譜預(yù)處理、異常變量剔除、建模變量篩選以及定量校正模型的選擇,根據(jù)各項(xiàng)參數(shù)確定最優(yōu)的定量模型,未參與建模的樣品作為測試集放入模型進(jìn)行含量預(yù)測,比較已知主輔料含量與模型預(yù)測值誤差,評價(jià)模型的準(zhǔn)確度,最后以測試集樣品驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性、重復(fù)性和線性。結(jié)果近紅外光譜法結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法建立了五種片劑定量分析的模型,預(yù)測結(jié)果準(zhǔn)確快速。(1)建立阿奇霉素片模型過程中,使用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變換變量(SNV)+去趨勢算法(Detrending)對光譜進(jìn)行預(yù)處理,有效消除了噪聲,提高了光譜分辨率。使用蒙特卡洛無信息變量消除(MC-UVE)篩選了建模變量后,降低了模型的復(fù)雜性,使計(jì)算量減少,最終建立的偏最小二乘(PLS)模型的各項(xiàng)參數(shù)相比全波長建模顯著改善。由NIR法預(yù)測的主藥含量和HPLC測定結(jié)果無顯著性差異,各輔料預(yù)測值與參考值誤差均較小,說明模型的預(yù)測性能良好,可成為常規(guī)定量方法的有效替代方案。(2)尼莫地平片定量模型建立過程中,采用Chauvenet檢驗(yàn)并結(jié)合杠桿值和學(xué)生殘差剔除了藥品中部分異常樣本,對剩下的樣本光譜進(jìn)行預(yù)處理和建模的區(qū)間選擇后建立了偏最小二乘數(shù)學(xué)模型,發(fā)現(xiàn)四種輔料的模型相關(guān)參數(shù)較優(yōu),主藥尼莫地平線性關(guān)系較差,又建立了尼莫地平的支持向量機(jī)(SVM)回歸模型,模型參數(shù)及預(yù)測性能均優(yōu)于PLS模型,說明SVM方法在處理非線性問題上相比PLS方法更具優(yōu)勢。(3)硝苯地平片建模過程中,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用聯(lián)合區(qū)間偏最小二乘方法(siPLS)方法得到的校正模型優(yōu)于應(yīng)用間隔偏最小二乘法(iPLS)和反向區(qū)間偏最小二乘法(siPLS),說明siPLS方法在本實(shí)驗(yàn)樣品建模過程中篩選有效變量更占優(yōu)勢,對樣品中其余五種組分均應(yīng)用了siPLS方法,得到的定量模型中各項(xiàng)參數(shù)均滿足要求。(4)葉酸片定量模型建立中,使用蒙特卡羅交叉驗(yàn)證法(MCCV)剔除了異常樣本后模型質(zhì)量提高,對原始光譜進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變換變量和多元散射校正預(yù)處理后,根據(jù)加權(quán)回歸系數(shù)篩選了各組分中相關(guān)性強(qiáng)的變量建立了定量模型,模型性能良好且穩(wěn)定。(5)吲達(dá)帕胺片校正模型建立中,結(jié)合杠桿值和化學(xué)誤差剔除了異常樣本,采用DUPLEX法劃分了樣品集,應(yīng)用留一法交互驗(yàn)證選擇出了最佳的建模主因子數(shù),建立了一個(gè)較優(yōu)模型,使用T檢驗(yàn)法檢驗(yàn)了驗(yàn)證集中近紅外預(yù)測值和參考值的均數(shù),兩者無顯著性差異,最后對此定量方法進(jìn)行了方法學(xué)考察,結(jié)果均較理想,可以為以后實(shí)踐應(yīng)用提供參考。結(jié)論綜合應(yīng)用近紅外光譜技術(shù)和化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法,建立了五種藥物片劑的定量校正模型,各模型參數(shù)均較優(yōu),可以實(shí)現(xiàn)主藥和各輔料的同時(shí)含量。對未知樣品進(jìn)行含量預(yù)測,結(jié)果準(zhǔn)確,誤差較小,能夠滿足要求。方法綠色環(huán)保、簡便快速且無損,可供科研機(jī)構(gòu)以及基層檢測部門借鑒,并能輔助仿制藥一致性評價(jià)工作的進(jìn)行。
【學(xué)位授予單位】：佳木斯大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R927.1
【圖文】：

每個(gè)樣本采集 5 次，選擇平均值作為最終光譜。阿奇霉素的近紅外光譜見圖 2-1。圖2-1 阿奇霉素樣本的近紅外光譜圖Figure2-1 Near infrared spectra of azithromycin samples

佳木斯大學(xué)碩士學(xué)位論文-19-圖2-2 校正集和驗(yàn)證集PCA 得分散點(diǎn)圖Figure 2-2 Scatter plot of PCA scores for calibration set and validation set表2-1 樣本中各組分含量統(tǒng)計(jì)Table 2-1 Statistics on the content of each component in the sample組分 樣品集 樣品數(shù)最大值（%）最小值（%）平均值（%）阿奇霉素校正集 75 63.51 45.80 54.69驗(yàn)證集 25 60.14 46.44 54.98無水磷酸氫鈣校正集 75 35.35 24.88 29.99驗(yàn)證集 25 35.01 24.97 29.09預(yù)膠化淀粉校正集 75 15.48 7.87 11.72驗(yàn)證集 25 15.23 7.90 12.12交聯(lián)羧甲基纖維素鈉校正集 75 3.32 0.52 2.02驗(yàn)證集 25 3.27 0.58 1.99硬脂酸鎂校正集 75 2.69 0.43 1.58驗(yàn)證集 25 2.64 0.72 1.822.3.2 光譜預(yù)處理方法的選擇對 NIR 光譜進(jìn)行有效的預(yù)處理是獲得一個(gè)優(yōu)良模型的前提。在建立阿奇霉素定量模型前，以其中輔料無水磷酸氫鈣為例，以相關(guān)參數(shù)為指標(biāo)，比較幾種不同預(yù)處理方法對模型建立的改進(jìn)程度。比較的結(jié)果見表 2-2，根據(jù)各項(xiàng)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換（SNV）和去趨勢算法（Detrending）對光譜進(jìn)行預(yù)處理后，無水磷酸氫鈣模型的RMSECV 和 RMSEP 值最小，R2最大，說明相對其它處理方法，

佳木斯大學(xué)碩士學(xué)位反映出光譜中所包含的信息，建立的模型穩(wěn)定性能和預(yù)測性能更加良好，+Detrending 處理后的光譜圖見圖 2-3。表2-2 不同預(yù)處理方法對無水磷酸氫鈣模型影響le 2-2 Effects of different pretreatment methods on anhydrous calcium hydrogen phosphate 預(yù)處理方法主成分?jǐn)?shù)內(nèi)部交互驗(yàn)證 外部驗(yàn)證RMSECV R2RMSEP R2Original spectrum 5 0.6977 0.9472 0.7323 0.9387SNV 4 0.6602 0.9581 0.7031 0.9449Detrending 4 0.6308 0.9534 0.6870 0.9485SNV+ Detrending 3 0.6220 0.9688 0.6325 0.9615SNV+Deresolve 4 0.6476 0.9587 0.6607 0.9448

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2746619