【摘要】：癌癥是一種致命的疾病,為了了解腫瘤生物學(xué)和開發(fā)潛在的抗癌藥物,人們做出了巨大的努力。在目前的癌癥治療方案中,化療是最成熟有效的方法之一。DNA被認(rèn)為是抗腫瘤藥物的主要靶點(diǎn)之一。許多化合物通過與DNA結(jié)合顯示出它們的抗癌活性,它們的有效性取決于與DNA的結(jié)合模式和結(jié)合強(qiáng)度�？拱┧幬锱cDNA之間的相互作用可導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA損傷并阻斷細(xì)胞分裂,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于癌細(xì)胞具有高水平的拓?fù)洚悩?gòu)酶活性,并對(duì)靶向DNA的藥物表現(xiàn)出顯著的敏感性,因此大量的特異性靶向DNA且與DNA和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶之間有相互作用的抗腫瘤藥物被設(shè)計(jì)并合成。DNA識(shí)別是抗腫瘤作用的關(guān)鍵階段,對(duì)于蒽環(huán)類、蒽醌類、吖啶類等藥物的臨床療效,插入結(jié)合是識(shí)別這些生物分子的一種相互作用。因此,新的DNA插入劑的開發(fā)被認(rèn)為是一種實(shí)用的開發(fā)新的抗腫瘤藥物的方法,并且已經(jīng)對(duì)大量分子進(jìn)行了插入性質(zhì)的評(píng)價(jià)。吖啶衍生物可以與雙鏈DNA相互作用。吖啶類似物具有基于DNA結(jié)合和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制的抗癌活性。然而,由于副作用、耐藥性和低生物利用度等原因,僅有少數(shù)化合物進(jìn)入臨床使用,其作用機(jī)制尚不完全清楚。開發(fā)新型吖啶類衍生物是有效的癌癥治療所必需的。本論文設(shè)計(jì)并合成了三個(gè)系列的吖啶類衍生物,并對(duì)它們的藥理活性和作用機(jī)理進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。大多數(shù)化合物在細(xì)胞存活率分析測(cè)定中能有效抑制癌細(xì)胞生長,如化合物1、2、3、10、15和22,尤其是細(xì)胞毒性數(shù)值達(dá)到納摩爾級(jí)的鉑-吖啶雜化試劑22。用光譜學(xué)方法檢測(cè)了它們的DNA結(jié)合模式和DNA親和力�；瘜W(xué)修飾是DNA親和力的關(guān)鍵,從而優(yōu)化抗癌活性�；衔锬芤詽舛纫蕾嚨姆绞秸T導(dǎo)細(xì)胞凋亡。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期的結(jié)果顯示,3-硝基吖啶類衍生物將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,1,3-二甲基-6-硝基吖啶類衍生物將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,PT-ACRAMTU類似物將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。這三個(gè)系列的吖啶類衍生物對(duì)細(xì)胞周期有不同的影響,可能是由于它們與DNA之間的結(jié)合模式及親和力不同。吖啶衍生物被認(rèn)為是潛在的抗癌候選物,但由于其溶解性差,吖啶衍生物的應(yīng)用受到了限制。為了解決這個(gè)問題,具有最強(qiáng)細(xì)胞毒性的化合物22被選擇用脂質(zhì)體進(jìn)行包裹制備成納米顆粒。對(duì)PT@NPs的粒徑、形態(tài)、載藥量(DLC)、包封率(EE)和穩(wěn)定性等方面進(jìn)行了表征。體外觸發(fā)釋放表明,鉑-吖啶類藥物的釋放是可控的,在低pH(7)和高溫(T_m=41℃)條件下,釋放速率快。在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療中,PT@NPs在藥物輸送系統(tǒng)(DDS)中具有重要作用。綜上所述,本論文中合成了三個(gè)系列的吖啶類衍生物,它們具有良好的DNA結(jié)合親和力、強(qiáng)效的細(xì)胞毒性,能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,且影響細(xì)胞周期分布。吖啶類化合物既是一類有效的抗腫瘤試劑,也是具有應(yīng)用潛力的小分子工具。本論文的研究結(jié)果表明,尋找新的DNA靶向制劑是開發(fā)抗腫瘤藥物的一種實(shí)用的方法。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

第一章 緒論A 與藥物的作用方式瘤藥物干擾 DNA 代謝有三種途徑：（1）控制轉(zhuǎn)錄因子和聚合酶，其 結(jié)合的蛋白質(zhì)相互作用；（2）通過形成 DNA-RNA 雜交，從而干擾轉(zhuǎn)物小分子與 DNA 雙螺旋結(jié)合[13]。與 DNA 雙螺旋結(jié)合的小分子被稱為 配體與 DNA 相互作用的模式可分為以下幾類（圖 1-2）[14]：（1）與吸引；（2）與 DNA 的大溝相互作用；（3）與 DNA 的小溝相互作用通過 DNA 的大溝插入堿基對(duì)之間；（5）插入結(jié)合，通過 DNA 的��；（6）螺紋插入結(jié)合[15]。除了這些類型，分子由適當(dāng)?shù)拈g隔物連接兩分子產(chǎn)生的作用叫做雙插入結(jié)合[16]。

1-6（A）BRACO-19 與 G-四鏈體形成的晶體結(jié)構(gòu)的代表單元：BRACO-19 分子（淡紫色）位于 G-四鏈體的接觸面上，夾在一個(gè) G-平面（上）和一個(gè) TATA 平面（下）之間；（Ｂ）BRACO-1子的結(jié)構(gòu)。NNHNON NHNOFFAS1410NSNOOLPSF/AC04圖 1-8 吖啶類藥物的結(jié)構(gòu)（5）.3.2.7 LPSF/AC04

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 劉美芹,盧存福,尹偉倫;外遺傳分子生物學(xué)研究進(jìn)展[J];北京林業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2003年03期

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本文編號(hào)：2741484