【摘要】：研究背景肺癌是人類常見的惡性腫瘤之一,我國肺癌發(fā)病率每年以26.9%的速度增長,持續(xù)升高,已占世界肺癌發(fā)病率40%,截止至2017年,我國肺癌每年死亡人數(shù)達到70萬例,發(fā)病人數(shù)更已上升至每年80萬例,其危害性程度愈演愈烈。在所有肺癌病例中,非小細胞肺癌(NSCLC)是主要的亞組(85%-90%),并且與高復(fù)發(fā)率和高死亡率相關(guān)[1]。吉非替尼(Gnb)作為第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI),已被證實可為EGFR突變的NSCLC患者提供臨床益處[2]。對于EGFR基因突變的患者,使用EGFRTKI治療可取得9-13個月的中位無進展生存期(PFS),而含鉑雙藥聯(lián)合化療方案的中位PFS在4-6個月,兩者相比有明顯的差異。在治療緩解率方面,TKI組可高達83%,而化療組僅為36%,TKI組同樣有明顯臨床優(yōu)勢[3,4]。然而,絕大多數(shù)最初對Gnb敏感的患者在治療后6-12個月內(nèi)會出現(xiàn)獲得性耐藥(AR),導(dǎo)致治療失敗[5,6]。EGFR藥物耐藥與以下機制有關(guān):(1)藥物活化降低,或者細胞內(nèi)藥物解毒作用得到強化;(2)細胞內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運蛋白活化,藥物被排出胞外;(3)細胞周期被中斷或細胞死亡過程被限制;(4)藥物靶點被改變,靶點的修復(fù)性得到強化。因為TKI的抗腫瘤活性并不依賴于EGFR的表達水平,EGFR水平也不是TKI療效的評價標準,具有高或低水平表達的EGFR細胞可能對TKI敏感,也可能產(chǎn)生耐藥性[7],所以,細胞內(nèi)藥物集聚濃度在EGFRTKI療效中起著重要作用[8]。EGFR TKI自身代謝和藥物排出細胞增多都可以導(dǎo)致細胞內(nèi)TKI的劑量減少從而產(chǎn)生耐藥,相反,如果細胞內(nèi)TKI藥物濃度提高,就可以繼續(xù)抑制EGFR自身磷酸化,抑制MAPK和PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活,減少細胞增殖,提高藥效[9,10]。隨著分子靶向治療藥物在肺癌治療中應(yīng)用越發(fā)廣泛,分子靶向藥物治療中的藥物耐藥也成為影響其臨床應(yīng)用療效的急需解決的難點,如何解決分子靶向藥物在腫瘤局部的分布積聚及累積濃度不足,降低抗腫瘤分子靶向藥物的耐藥性,提高藥物療效是腫瘤臨床研究高度關(guān)注的重要問題[11,12]。近年來,隨著材料科技和生物醫(yī)學等基礎(chǔ)科學的進步,納米科學技術(shù)在生命健康領(lǐng)域的應(yīng)用研究也得到了迅猛發(fā)展,尤其是在腫瘤治療方面。納米技術(shù)融合了材料學、化學、工程學、生物醫(yī)學等基礎(chǔ)學科的優(yōu)勢,以其獨特的物理和化學特性為特點構(gòu)建了一種現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學治療手段[13]。納米載藥遞送系統(tǒng)是一種新型的藥物遞送系統(tǒng),與傳統(tǒng)的藥物遞送系統(tǒng)不同,基于納米顆粒結(jié)構(gòu)的化合物通過主動或被動遞送機制在腫瘤部位獲得藥物濃度的優(yōu)勢[14]。其獨特的性能包括體積小,表面體積比大,表面可修飾性強,可封裝藥物多,循環(huán)時間長,容易滲透細胞膜,位點特異性強等[15],有望能夠開辟癌癥藥物輸送的新視野、新思路和新方法。近年來納米載藥遞送系統(tǒng)研究涉及基礎(chǔ)材料主要為聚合物、膠束、樹枝狀大分子、脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)等[16-18]。因為其材料功能的不同,納米載藥系統(tǒng)在靶向性、循環(huán)時間、細胞內(nèi)滲透性、刺激敏感性等方面表現(xiàn)各有不同。但納米靶向載藥系統(tǒng)和肺癌分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用研究尚未有報道,兩者的聯(lián)合是否可協(xié)同作用增加肺癌分子靶向藥物療效仍是需要研究的命題。腫瘤組織與正常組織相比,不成熟血管豐富、血管內(nèi)皮細胞間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差,淋巴回流缺失,因此藥物可滯留在腫瘤區(qū)域中,這種現(xiàn)象稱為實體瘤組織的高滲透性和滯留效應(yīng)(Enhanced permeability and retention effect,EPR effect)[19]。由于納米材料粒徑介于3-200 nm之間,故可通過腫瘤高滲透性和滯留效應(yīng)到達腫瘤部位,實現(xiàn)藥物被動靶向識別腫瘤,更多的在腫瘤組織富集,提高腫瘤組織中藥物濃度,同時減少在正常組織中的分布[20]。此外,根據(jù)腫瘤和正常組織所處的微環(huán)境及細胞表面受體等生化特征的差異,可以設(shè)計出具有生物響應(yīng)性的納米載體,實現(xiàn)對腫瘤的靶向治療[21-23]。大量實驗證明,在納米粒子表面連接靶向腫瘤細胞及組織的抗體、小分子、多聚物等,可明顯提高藥物的生物相容性和主動靶向腫瘤的能力,降低藥物對正常組織的毒副作用[24,25]。膠束是一種新型的納米藥物遞送系統(tǒng),是由親水性和疏水性鏈段相間排列而成的高分子物質(zhì)。聚合物膠束不僅可用于增溶效果,而且可以作為藥物載體[26,27],聚合物膠束這種納米藥物遞送系統(tǒng)可以提高藥物穩(wěn)定性,延緩釋放,提高藥效,降低毒性,具有靶向性[28]。與脂質(zhì)體相比,有更高的負載能力、更強的穩(wěn)定性,更長的循環(huán)時間,其嵌段共聚物易修飾,應(yīng)用范圍更廣[29,30]。聚合物膠束的特性,如小尺寸,親水性殼的特點可避免單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)攝取,由于高分子量可逃避腎臟排泄,使其成為有效的被動靶向藥物遞送系統(tǒng)。小分子有機分子、DNA/RNA適配體、肽、碳水化合物和單克隆抗體等配體可附著在膠束表面,不僅增加腫瘤部位的積累,而且通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用增加癌細胞對藥物的攝取[31-33]。PH敏感共遞送藥物以其可控釋藥的優(yōu)勢成為近年研究熱點[34,35]。PH敏感共遞送抗癌藥可簡單利用腫瘤微環(huán)境和溶酶體酸性環(huán)境實現(xiàn)藥物的可控遞送,從而降低毒副作用并提高治療效果[36]。腫瘤微環(huán)境PH敏感共遞送藥物在血液循環(huán)中穩(wěn)定存在,到達腫瘤組織酸性環(huán)境后,外殼PH敏感部件脫落,暴露功能化內(nèi)核并被腫瘤細胞攝取,增加胞內(nèi)有效藥物濃度,提高抗腫瘤效果]37]。本文設(shè)計制備了甘露糖標記的基于PLGA的納米載體M-NP-Gnb,為分子靶向納米藥物的潛在臨床應(yīng)用提供了新思路。在這項研究中,我們設(shè)計PLGA形成混合膠束內(nèi)疏水核心,PEG形成外殼,甘露糖與PLGA-PEG聚合物嵌段綴合并存在于納米顆粒外表面。由此形成的納米載體能夠通過EPR效應(yīng)滲入腫瘤組織,增加腫瘤組織中的藥物濃度,同時減少其在正常組織中的存在。與傳統(tǒng)化學交聯(lián)的納米藥物相比,該以主客體包合物為物理交聯(lián)點的納米藥物制備方式更加簡便,化學組成更加明確,更有利于實現(xiàn)納米藥物的臨床應(yīng)用,有望作為一種精準納米藥物實現(xiàn)規(guī)模化制備和應(yīng)用。第一部分甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體的制備及其相關(guān)性質(zhì)檢測目的制備甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體,并對其相關(guān)性質(zhì)進行檢測。方法1.基于PLGA-PEG嵌段共聚物合成功能化納米膠束。首先經(jīng)化學合成PLGA-PEG-NH2和mPEG-聚組氨酸,使其與吉非替尼(Gnb)自組裝成納米混合膠束。其中PLGA形成混合膠束內(nèi)疏水核心,PEG形成膠束的外殼。2.將D-甘露糖與PLGA-PEG-NH2中的胺基集團結(jié)合于納米顆粒外表面。3.使用動態(tài)光散射(DLS)法評估評估納米膠束的粒徑、尺寸分布和Zeta電位表面電荷等參數(shù),并檢測此類參數(shù)隨著pH改變而產(chǎn)生的變化,以評估pH敏感性。4.采用透射電子顯微鏡(Transmission electron microscope,TEM)觀察納米膠束的微觀形貌。5.進行體外模擬藥物釋放,利用高效液相色譜法分析該納米膠束載藥系統(tǒng)的藥物包封率及體外藥物釋放率。結(jié)果1.成功合成甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體,合成的M-NP-Gnb納米膠束粒徑為165nm,M-NP-Gnb膠束的尺寸分布較窄,尺寸均一,Zeta電位為-18.5 mV。在堿性條件下(pH=8.5)和中性條件下(pH=7.4),納米膠束的粒徑較小,而在酸性條件下(pH=6.5,pH=5.5)粒徑的尺寸與尺寸分布變大,表明M-NP-Gnb具有酸性響應(yīng)性。2.體外藥物釋放研究發(fā)現(xiàn)M-NP-Gnb表現(xiàn)出95%的高包封率,高達24.7%的載藥量,且具有pH敏感性釋放模式。緩釋24小時后,有大約60%的藥物在酸性條件下(pH 5.5)下釋放,35%的藥物釋放藥物在中性條件下(pH 7.4)釋放。緩釋48小時后,酸性條件下納米膠束的藥物接近釋放完畢,在中性條件下,僅釋放了 48%的藥物。結(jié)論本部分成功合成了甘露糖修飾的具有靶向遞送吉非替尼功能的聚合物納米膠束M-NP-Gnb,該納米膠束的尺寸200nm,可適用于用作抗腫瘤藥物載體。該納米膠束M-NP-Gnb具有良好的體外釋放率和較高的藥物包封率。此外證實了該納米膠束具有一定的酸性響應(yīng)性,在酸性條件下,膠束的粒徑增大,開始出現(xiàn)溶脹和解離,從而控釋載帶的藥物。由于腫瘤微環(huán)境是酸性的微環(huán)境,該納米膠束可以在腫瘤部位富集并釋放化療藥物,而在正常組織處減少藥物釋放,由此可見該納米載藥膠束在癌癥治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。第二部分甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體的靶向效應(yīng)和抗腫瘤效果研究目的研究了甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體系統(tǒng)對肺癌細胞的主動靶向作用,同時分析了甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體系統(tǒng)對靶向藥物抗腫瘤效果的影響。方法1.采用MTT法測定細胞的活力。2.采用流式細胞術(shù)和免疫熒光技術(shù)分析肺癌細胞系對納米載藥系統(tǒng)的攝取情況。3.采用MTT法測定裝載Gnb的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體系統(tǒng)對肺癌細胞的毒性。4.采用流式細胞術(shù)通過Annexin-V/PI雙染檢測技術(shù)測定和評估細胞凋亡效應(yīng)。結(jié)果1.在CHO細胞(不表達凝集素受體)中,NP-Gnb和M-NP-Gnb的細胞攝取沒有顯著差異。而在肺癌A549細胞(表達凝集素受體)中,M-NP-Gnb的細胞攝取明顯高于NP-Gnb孵育2小時后的細胞攝取。2.攝取實驗結(jié)果顯示甘露糖標記的M-NP-Gnb納米膠束攝取能力明顯高于NP-Gnb納米膠束,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.激光掃描共聚焦顯微鏡結(jié)果顯示羅丹明標記的M-NP-Gnb與溶酶體lysotracker Green 共定位,而 NP-Gnb 與 lysotracker Green 無共定位。4.MTT法檢測結(jié)果顯示Gnb(游離和包封形式)在肺癌A549細胞中的時間依賴性和濃度依賴性細胞毒性作用。孵育24小時后,M-NP-Gnb的IC 50值為0.85μg/ml,NP-Gnb 為 2.35μg/ml,游離 Gnb 為 4.12μg/ml。5.凋亡實驗結(jié)果顯示與游離Gnb和NP-Gnb比較,M-NP-Gnb可顯著誘導(dǎo)A549細胞凋亡,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論納米膠束能夠明顯增強與肺癌細胞的相互作用,從而促進肺癌細胞對吉非替尼的攝取。同時,甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體系統(tǒng)可以顯著提高吉非替尼誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡的作用。第三部分甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體的體內(nèi)靶向效應(yīng)和抗腫瘤效果研究目的研究了甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體系統(tǒng)在體內(nèi)對肺癌細胞的主動靶向作用,同時分析了甘露糖結(jié)合的PH敏感靶向遞送吉非替尼納米載體系統(tǒng)提高靶向藥物抗腫瘤效果的影響。方法1.裸鼠肺癌異種移植瘤模型的建立;2.高效液相色譜法分析藥物在荷瘤小鼠體內(nèi)的代謝動力學變化和藥物攝取分析;3.納米載藥遞送系統(tǒng)對裸鼠肺癌移植瘤的治療效果分析。4.免疫組化分析了納米載藥遞送系統(tǒng)的抗增殖效果。5.TUNEL染色檢測腫瘤組織中細胞凋亡水平。結(jié)果1.體內(nèi)藥代動力學分析顯示游離的Gnb在4-6小時內(nèi)即從體循環(huán)中清除,而NP-Gnb和M-NP-Gnb可將Gnb在體內(nèi)停留的時間延長至24小時。與游離Gnb相比,包封在納米膠束中的Gnb的半衰期增加約5倍。2.給藥后藥物濃度分析顯示,M-NP-Gnb優(yōu)先定位于腫瘤組織,且與游離藥物相比,腫瘤組織中M-NP-Gnb納米載藥系統(tǒng)遞送的Gnb的濃度明顯增加。3.體內(nèi)腫瘤模型實驗結(jié)果顯示,M-NP-Gnb注射組腫瘤生長緩慢,且腫瘤體積低于NP-Gnb和游離Gnb注射組(P0.01);M-NP-Gnb注射組小鼠腫瘤重量明顯低于NP-Gnb和游離Gnb注射組。4.免疫組化結(jié)果顯示M-NP-Gnb注射組腫瘤組織增殖比例明顯低于NP-Gnb和游離Gnb注射組。5.TUNEL染色結(jié)果顯示M-NP-Gnb注射組腫瘤組織細胞凋亡指數(shù)明顯高于NP-Gnb和游離Gnb注射組。結(jié)論本研究顯示納米膠束能夠促進所載藥物在肺癌組織聚積,從而提高分子靶向藥物的抗腫瘤效果,同時,其又能夠減少藥物在正常組織中的濃度,一定程度上降低藥物對正常臟器的毒副作用。在抑制腫瘤方面,納米膠束能有效抑制荷瘤體積的生長,并抑制腫瘤增殖,促進腫瘤細胞的凋亡,且毒副作用較小,所以該靶向藥物納米載藥載體在腫瘤臨床方面具有廣泛的應(yīng)用前景。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943;R96
【圖文】：
逡逑結(jié)合廿露糖后，Ｍ－ＮＰ－Ｇｎｂ膠束粒徑尺寸增大到１６５ｎｍ（圖１．２３）。而且］＾－液－0１化逡逑膠g?的尺寸分布相對較窄（ＰＤＩ＝０．１５７±０．１２５，邋ｐＨ＝７．４），這意味著本研究中合逡逑成納米膠束的尺寸較為均勻，粒徑分布的直方圖（圖１．２邋ａ）呈現(xiàn)出一個很明顯逡逑的單峰模式，未出現(xiàn)其他雜峰，與典型的納米膠束粒徑分布峰相吻合。以上都證逡逑實了該納米膠束成功合成，尺寸均一，無雜質(zhì)出現(xiàn)，而且具有較小的納米尺寸。逡逑粒徑對于納米藥物載體的應(yīng)用影響非常大［６１］，粒徑的最大上限即為最小毛細逡逑血管的直徑，一般認為粒徑大于１．５Ｍｍ的納米藥物載體就己經(jīng)不適合應(yīng)用于靜脈逡逑給藥，會影響靜脈循環(huán)甚至阻塞毛細血管。而且大于２００ｎｍ粒徑的納米顆粒也逡逑可能會被脾臟濾除
在前面的研究中，我們已經(jīng)證實了該納米膠g?具有酸性響應(yīng)性，在酸性環(huán)境下，逡逑由于納米膠束組分中的組氨酸胺基質(zhì)子化，導(dǎo)致納米膠束的粒徑和粒徑分布增逡逑大，膠束的穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)溶脹和解離，導(dǎo)致藥物釋放。如圖１．３所示，在ｐＨ＝７．４逡逑的中性條件下，ＮＰ－Ｇｎｂ和Ｍ－ＮＰ－Ｇｎｂ的藥物釋放曲線呈現(xiàn)出一個平滑的趨勢，逡逑且在緩釋早期并沒有突釋現(xiàn)象的產(chǎn)生，在藥物釋放４８小時之后，藥物的累積釋逡逑放比率僅為４８％左右，ＮＰ－Ｇｎｂ和Ｍ－ＮＰ－Ｇｎｂ沒有明顯差異。而在酸性環(huán)境下逡逑（ｐＨ＝５．５），藥物的釋放比率大大增高，雖然在８小時內(nèi)的釋放曲線仍然呈現(xiàn)出逡逑平滑的趨勢，但是在８－１２小時之間，出現(xiàn)了一個明顯的藥物突釋，這可能是膠逡逑束中的組氨酸成分具有一定的質(zhì)子緩沖能力。緩釋２４小時之后，酸性環(huán)境下的逡逑ＮＰ－Ｇｎｂ和Ｍ－ＮＰ－Ｇｎｂ藥物累積釋放比率達到了邋６０％左右，而中性環(huán)境下，累計逡逑釋放比率僅為３５％左右
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2 趙佳;紫草素增強非小細胞肺癌對吉非替尼的敏感性及作用機制研究[D];川北醫(yī)學院;2018年
3 謝厚耐;吉非替尼對比化療用于術(shù)后EGFR突變陽性的Ⅱ-ⅢA期非小細胞肺癌的臨床分析[D];山東大學;2018年
4 孫琳;MiR-625-3p通過調(diào)控AXL/AKT通路逆轉(zhuǎn)非小細胞肺癌細胞對吉非替尼的耐藥[D];蘇州大學;2018年
5 黃歡;調(diào)控ALDHA1活性逆轉(zhuǎn)NSCLC干細胞樣細胞介導(dǎo)的EGFR-TKI耐受[D];廣西醫(yī)科大學;2017年
6 王太術(shù);EGFR突變體在肺癌中的降解調(diào)控與靶向耐藥機制研究[D];大連醫(yī)科大學;2018年
7 張超超;吉非替尼聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的Meta分析[D];吉林大學;2018年
8 石梅;Annexin A2參與乳腺癌細胞吉非替尼耐藥性產(chǎn)生及機制的初步研究[D];東北師范大學;2018年
9 代誼;circSETD3在非小細胞肺癌吉非替尼獲得性耐藥中的作用研究[D];重慶醫(yī)科大學;2018年
10 劉華清;益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀法聯(lián)合吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學;2018年
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2737744
