【摘要】：奧美拉唑(Omeprazole,OME)是第一代質(zhì)子泵抑制劑,OME是苯并咪唑類化合物,由于其分子結(jié)構(gòu)中的亞砜基,使得分子整體不穩(wěn)定,在高溫、潮濕、光照以及酸堿性條件下都會(huì)導(dǎo)致OME發(fā)生不同程度的降解,這對(duì)于該藥的臨床應(yīng)用非常不利。環(huán)糊精金屬有機(jī)骨架(Cyclodextrin metal-organic framework,CD-MOF)是以環(huán)糊精(Cyclodextrin,CD)為有機(jī)配體合成制備的一種骨架結(jié)構(gòu),經(jīng)實(shí)驗(yàn)表征證實(shí)其擁有巨大的表面積和高的孔隙率,使得這個(gè)框架結(jié)構(gòu)在載藥方面具有應(yīng)用潛力。CD作為一種常用原材料,由于其分子包合能力,常用于改善藥物的水不溶性以及不穩(wěn)定性等。CD-MOF以CD為其構(gòu)成成分之一,比CD擁有更大的空腔結(jié)構(gòu),同樣適用于改善藥物水溶性以及穩(wěn)定性,或能達(dá)到更好的效果。本文主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)載藥研究:使用氫氧化鉀和碳酸鉀作為鉀離子無機(jī)金屬中心,γ-CD為有機(jī)配體,使用溶劑熱法制備得到γ-CD-MOF,篩選K_2CO_3-γ-CD-MOF進(jìn)行后續(xù)的載藥實(shí)驗(yàn)研究。經(jīng)掃描電鏡、X射線粉末衍射、傅里葉紅外和氣體吸附等表征手段,證明通過該方法得到的是比表面積大、孔隙率高、尺寸均一的立方晶體�？疾鞎r(shí)間、投藥量、溫度、載藥方式及CD-MOF的尺寸對(duì)載藥量的影響,優(yōu)化篩選出OME-K_2CO_3-γ-CD-MOF(OME-MOF)的最佳載藥工藝。最終得到OME在微米級(jí)K_2CO_3-γ-CD-MOF中的載藥量約為13.2%,在納米級(jí)MOF中載藥量約為16.3%。(2)適宜性研究:對(duì)OME-MOF進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn),在Caco-2細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)情況與單獨(dú)的OME原料藥相近,證明使用CD-MOF載藥后對(duì)OME在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)沒有影響。對(duì)載藥樣品進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn),分別考察在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下,OME-MOF和其他對(duì)照品的穩(wěn)定性情況,結(jié)果說明高溫對(duì)OME穩(wěn)定性的影響最大,經(jīng)CD-MOF載藥對(duì)OME的穩(wěn)定性有一定的保護(hù)作用�？疾煜礈鞂�(duì)OME-MOF穩(wěn)定性的影響,結(jié)果表明使用載藥溶劑洗滌一次對(duì)OME-MOF的穩(wěn)定性沒有影響,說明CD-MOF不僅對(duì)空腔中的OME分子有保護(hù)作用,對(duì)吸附在MOF表面的OME也有同樣的作用�？疾霱OF中殘留溶劑對(duì)OME-MOF穩(wěn)定性的影響,結(jié)果可見MOF中殘留的溶劑對(duì)載藥樣品中OME的穩(wěn)定性基本沒有影響。綜合穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,證明使用K_2CO_3-γ-CD-MOF載OME能夠改善OME在光熱濕條件下的穩(wěn)定性。為改變OME-MOF的水溶性和酸不穩(wěn)定性,篩選不同的脂質(zhì)嘗試降低OME-MOF在水中的溶解度,進(jìn)而改善OME-MOF在酸性條件下的穩(wěn)定性。經(jīng)材料篩選和工藝優(yōu)化,優(yōu)選膽固醇作為包裹材料,得到膽固醇包裹OME-K_2CO_3-γ-CD-MOF(N-COM)的最佳工藝條件。在pH 3.0和pH4.0條件下的酸降解實(shí)驗(yàn)中,使用膽固醇對(duì)OME-MOF包裹后,能明顯改善OME在酸性條件下的穩(wěn)定性,其保護(hù)效果優(yōu)于OME-MOF樣品。為期10天的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見,N-COM和OME-MOF在光熱濕條件下對(duì)OME的穩(wěn)定性保護(hù)效果相當(dāng),即膽固醇包裹不會(huì)影響OME的穩(wěn)定性。(3)制劑初步研究:基于OME載藥樣品,進(jìn)行了膠囊劑和片劑的初步篩選。膠囊劑的處方中,HPMC膠囊中僅填充N-COM粉末,不添加其他輔料,溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用膽固醇包裹只能在一定程度上改善OME的穩(wěn)定性和溶出度。將OME處方設(shè)計(jì)為凝膠骨架片,試圖通過犧牲表面的OME,在形成薄膜后更好的保護(hù)內(nèi)部的OME原料藥,溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,該結(jié)構(gòu)雖能形成完整的薄膜,但在pH 1.2介質(zhì)中2 h后整體的OME含量降低的比例高達(dá)80%,說明單獨(dú)使用這樣的結(jié)構(gòu)同樣不能改善OME在胃酸中的穩(wěn)定性。綜上所述,使用K_2CO_3-γ-CD-MOF載OME,改善了OME在強(qiáng)光照、高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性,經(jīng)膽固醇包裹,在一定程度上改善了OME的酸性條件下的穩(wěn)定性,但在強(qiáng)酸條件下的作用有限。在劑型設(shè)計(jì)上初步嘗試了膠囊劑和片劑,目前嘗試的處方并不能突出發(fā)揮γ-CD-MOF載藥的優(yōu)勢(shì),仍需繼續(xù)篩選優(yōu)化,但最終優(yōu)選的處方還要依靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果做進(jìn)一步確定。本文證明了γ-CD-MOF在改善不穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要的作用,值得做進(jìn)一步的研究和發(fā)現(xiàn)。
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2730021