【摘要】：目的和內(nèi)容:阿霉素是一種廣譜抗癌藥物,廣泛應(yīng)用于肝癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤的治療。為提高阿霉素溶解性,減少對心臟的毒副作用,聚合物膠束、聚合物納米粒、微球及脂質(zhì)體等納米載體的應(yīng)用得到廣泛研究,但這些載體在一定程度上都存在制備困難,包裹率低等問題。在細(xì)胞三維培養(yǎng)、藥物控釋以及再生醫(yī)學(xué)等方面具有極大潛在應(yīng)用前景的小分子多肽水凝膠的出現(xiàn)為解決上述問題帶來了新的希望。本論文旨在通過制備阿霉素載藥小分子水凝膠來提高阿霉素的溶解性和包載率,從而進(jìn)一步提高阿霉素對多種腫瘤細(xì)胞的抗癌活性,使其作為一種新的抗癌藥物傳輸體系得到廣泛應(yīng)用。方法:1.小分子多肽的合成和表征:采用多肽固相合成法合成帶負(fù)電荷的小分子多肽:NapGFFYGRGD;通過反相高效液相色譜(RP-HPLC)分離純化小分子多肽;運(yùn)用液相色譜-質(zhì)譜連用和核磁分析手段確定小分子多肽的結(jié)構(gòu)。2.阿霉素載藥小分子水凝膠的制備和表征:通過加熱-冷卻法制備阿霉素載藥小分子水凝膠;采用流變學(xué)實(shí)驗研究了不同當(dāng)量的阿霉素對阿霉素載藥小分子水凝膠力學(xué)強(qiáng)度的影響;用透射電鏡研究了含不同當(dāng)量阿霉素載藥小分子水凝膠的內(nèi)部微觀納米形貌;Zeta電位實(shí)驗研究了阿霉素含量對小分子多肽納米纖維電位的影響;體外藥物釋放實(shí)驗研究了不同力學(xué)強(qiáng)度水凝膠對阿霉素釋放速率的影響。3.阿霉素載藥小分子多肽納米纖維的體外抗癌活性研究:運(yùn)用MTT實(shí)驗研究阿霉素載藥小分子水凝膠納米纖維體系、游離阿霉素以及小分子多肽對胰腺癌(Pac-2)、宮頸癌(Hela)以及肝癌(MCF-7)的細(xì)胞毒性效果。結(jié)果:1.采用多肽固相合成法得到的小分子多肽NapGFFYGRGD的粗產(chǎn)品產(chǎn)率達(dá)90%,反相高效液相色譜(RP-HPLC)分離純化后,小分子多肽純度達(dá)95%以上。2.通過加熱-冷卻得到了含不同當(dāng)量阿霉素的阿霉素載藥小分子水凝膠;流變實(shí)驗結(jié)果表明:在一定范圍內(nèi),加入的阿霉素越多,阿霉素載藥小分子水凝膠的力學(xué)強(qiáng)度越強(qiáng);透射電鏡結(jié)果表明,在凝膠化發(fā)生過程中,阿霉素分子間聚集形成了納米球并分布在小分子多肽纖維表面作為交聯(lián)劑導(dǎo)致了凝膠化的發(fā)生;zeta電位實(shí)驗結(jié)果表明:加入的阿霉素越多,小分子多肽納米纖維帶有的負(fù)電荷越少;體外藥物釋放實(shí)驗表明,阿霉素載藥小分子水凝膠的形成有效避免了阿霉素的突釋,其釋放速率與凝膠力學(xué)強(qiáng)度成反比,即凝膠越弱阿霉素釋放越快。3.MTT實(shí)驗表明:與游離阿霉素相比,阿霉素載藥小分子多肽納米纖維體系增強(qiáng)了阿霉素對肝癌、宮頸癌以及胰腺癌的細(xì)胞毒性作用,尤其是胰腺癌細(xì)胞,IC50顯著降低。結(jié)論:1.阿霉素可以與小分子多肽NapGFFYGRGD通過正-負(fù)電荷相互作用促進(jìn)小分子多肽的自組裝進(jìn)而形成阿霉素載藥小分子水凝膠,有效提高了阿霉素的溶解性和包載率。2.小分子多肽具有較好的生物相容性,阿霉素的體外抗癌效果可以通過阿霉素載藥小分子多肽納米纖維體系得到有效提高,可有望成為一種阿霉素智能型控釋和靶向性藥物載體
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943;R96
【圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 1.1 所示，兩親性分子的疏水性片段在溶液介質(zhì)中自發(fā)地形成膠束的核，而親水性片段則自發(fā)地形成膠束的殼。當(dāng)在溶液中作為藥物載體時，膠束將疏水的無極性的藥物分子包裹在其疏水的核周圍從而達(dá)到增溶疏水藥物分子的目的[30~32]。納米膠束作為藥物載體具備一系列顯著優(yōu)點(diǎn)：藥物的水溶性和生物利用度得到提高，藥物的毒性和副作用被降低，藥物對生理障礙的滲透性得到提高，

圖 1.2 cRGD 短肽修飾的的聚合物膠束用來靶向阿霉素的傳送聚合物納米粒通常是指尺寸小于 1000 nm 的膠束系統(tǒng)。如圖 1.3 所示，自的納米顆粒通常由內(nèi)部疏水的核和外層親水的殼構(gòu)成[38]。在極性溶劑中引發(fā)劑存在的情況下，親水性的高聚物和疏水性的共聚單體分子發(fā)生聚，產(chǎn)生的兩親性的共聚物有序地自組裝形成核-殼型的聚合物納米粒子3]。

【共引文獻(xiàn)】

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1 楊桔;;多孔P(NIPAm-co-AAm)水凝膠對蛋白質(zhì)控制釋放的研究[J];功能材料;2013年21期

2 Jenna M.Shapiro;Michelle L.Oyen;;Viscoelastic analysis of single-component and composite PEG and alginate hydrogels[J];Acta Mechanica Sinica;2014年01期

3 胡大海;王洪濤;王耘川;官浩;;組織工程皮膚研究現(xiàn)狀[J];創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué);2013年01期

4 葉磊;吳曉東;陳玲;白蘭;張嬌嬌;車曉慶;程政;張子敬;冉蓉;;RAFT聚合制備Fe_3O_4/GO-POEGMA復(fù)合凝膠[J];高分子材料科學(xué)與工程;2014年04期

5 王玉杰;黨奇峰;萬輝琴;劉成圣;薛澤;范冰;蔡金萍;徐艷艷;于德君;;注射型殼聚糖溫敏相變復(fù)合材料的制備及性能研究[J];功能材料;2014年S1期

6 Hua-ji Liu;Run-hua Dong;陳宇;;Preparation and Characterization of Thermoresponsive Hyperbranched Polyethylenimine with Plenty of Reactive Primary Amine Groups[J];Chinese Journal of Polymer Science;2014年07期

7 Hong-wei Qin;Hua-ji Liu;陳宇;;Influence of Aliphatic Amide Terminals on the Thermoresponsive Properties of Hyperbranched Polyethylenimines[J];Chinese Journal of Polymer Science;2014年10期

8 王曉威;王曉曼;冉隆豪;張文彬;;基于多肽和蛋白質(zhì)的水凝膠研究進(jìn)展[J];高分子通報;2014年08期

9 張海霞;宋伊晴;安英麗;王影;史林啟;;復(fù)合膠束輔助蛋白酶復(fù)性的研究[J];高分子學(xué)報;2014年12期

10 劉麗桃;謝妮;郭文鵬;;納米技術(shù)在乳腺癌化療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J];癌變·畸變·突變;2015年01期

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2 丁國斌;多功能磁性納米藥物載體的構(gòu)建及其抗腫瘤效應(yīng)研究[D];吉林大學(xué);2012年

3 楊友強(qiáng);pH響應(yīng)聚合物及其膠束給藥系統(tǒng)：制備和結(jié)構(gòu)性能關(guān)系[D];華南理工大學(xué);2012年

4 劉靜;超順磁性Fe_3O_4磁性聚合物載藥膠束的制備與磁靶向載藥體系性能研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

5 于樹玲;β—環(huán)糊精聚輪烷的合成、藥物負(fù)載及抗腫瘤研究[D];南京大學(xué);2013年

6 王金華;BMP9調(diào)控小鼠根尖牙乳頭干細(xì)胞成牙本質(zhì)分化及其機(jī)制的初步研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

7 丁兆陽;親和沉淀技術(shù)的機(jī)理研究和在蛋白質(zhì)純化中的應(yīng)用[D];華東理工大學(xué);2013年

8 陶倩;受限空間中溫敏性聚合物對酶的熱保護(hù)作用[D];南開大學(xué);2013年

9 王楊云;環(huán)境刺激響應(yīng)性聚醚氨酯的設(shè)計合成及其性能研究[D];南開大學(xué);2013年

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2 陳朝見;非線形聚合物構(gòu)筑光響應(yīng)膠束用于藥物控制釋放的研究[D];浙江大學(xué);2012年

3 于克煒;多西他賽聚合物膠束的研究[D];山東大學(xué);2012年

4 劉志紅;多西他賽Pluronic P123膠束制劑的研究[D];山東大學(xué);2012年

5 楊程;葉酸靶向溫敏性Pluronic膠束在抗癌藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用研究[D];華東理工大學(xué);2013年

6 吳亮亮;基于聚氨基酸的pH和還原雙重響應(yīng)的可逆核交聯(lián)膠束用于阿霉素的高效包載和靶向控制釋放[D];蘇州大學(xué);2013年

7 陳茜;沉淀法二氧化硅的超疏水化原位改性及其在紫外光固化涂料中的應(yīng)用[D];華南理工大學(xué);2013年

8 王如軍;羧甲基纖維素/β-環(huán)糊精水凝膠的制備及其工業(yè)廢水處理應(yīng)用研究[D];華南理工大學(xué);2013年

9 蘇彩云;酵母細(xì)胞內(nèi)腔調(diào)控的無機(jī)納米材料的生物合成及其應(yīng)用[D];河南師范大學(xué);2013年

10 鐘大根;生物醫(yī)用高分子材料在藥物緩控釋中的應(yīng)用及其安全性評價[D];暨南大學(xué);2013年

本文編號：2729862