【摘要】：EMT(上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換)和腫瘤的耐藥密切相關。本研究構(gòu)建了一個腫瘤酶響應型復方脂質(zhì)體(共載辛伐他汀和紫杉醇),靶向腫瘤微環(huán)境遞藥。著重考察了以EMT作為治療靶點,克服非小細胞肺癌耐藥性的可行性。非小細胞肺癌A549T細胞對紫杉醇耐受,本研究發(fā)現(xiàn)其具有明顯的EMT特征(低表達E-Cadherin和高表達Vimentin),還發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀可以顯著恢復A549T對紫杉醇治療的敏感性。體外實驗結(jié)果揭示辛伐他汀逆轉(zhuǎn)EMT及克服耐藥的作用機理是:膽固醇合成受阻導致了脂筏形成的減少,抑制黏附斑形成,從而阻斷integrinβ3/FAK的信號通路,逆轉(zhuǎn)A549T的紫杉醇耐藥性。同時,還發(fā)現(xiàn)辛伐他汀抑制膽固醇代謝的作用,可下調(diào)巨噬細胞核受體轉(zhuǎn)錄因子LXR的水平及轉(zhuǎn)運體ABCA1,促使其往抗腫瘤的M1型巨噬細胞極化。巨噬細胞的重極化可促進TNF-α分泌,下調(diào)TGF-β,從而可重塑腫瘤微環(huán)境,抑制TGF-β誘導EMT。巨噬細胞利用辛伐他汀在腫瘤細胞以及腫瘤相關巨噬細胞上的雙重作用。本研究制備共載辛伐他汀和紫杉醇的復方脂質(zhì)體,通過在脂質(zhì)體表面修飾腫瘤酶Legumain響應的“發(fā)夾”型多肽,實現(xiàn)對腫瘤相關巨噬細胞以及腫瘤微環(huán)境的靶向,該脂質(zhì)體被激活后可暴露出穿膜肽介導細胞遞藥。在A549T耐藥腫瘤小鼠模型上分別驗證了該脂質(zhì)體的腫瘤靶向能力及抑制耐藥腫瘤生長的作用,并在體內(nèi)水平對逆轉(zhuǎn)EMT及重極化腫瘤相關巨噬細胞的作用進行了確證。本研究提出了基于辛伐他汀調(diào)控膽固醇代謝來逆轉(zhuǎn)EMT及重極化腫瘤相關巨噬細胞的治療新策略,以克服腫瘤耐藥。相關分子機制的闡明為辛伐他汀老藥新用提供了新思路,具有較好的臨床意義。
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

第一章 辛伐他汀逆轉(zhuǎn) A549T 紫杉醇耐藥現(xiàn)象的初步研究第一章 辛伐他汀逆轉(zhuǎn) A549T 紫杉醇耐藥現(xiàn)象的初步研究EMT 不僅促進了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，還跟腫瘤耐藥密切相關。本研究在具有 EMT 性狀的非小細胞肺癌耐藥 A549T 細胞發(fā)現(xiàn)，使用 HMG-CoA 還原酶抑制劑辛伐他汀能顯著提高 A549T 對紫杉醇的敏感性。同時，在體外實驗中發(fā)現(xiàn)A549T 的耐藥特性和細胞外基質(zhì)有關。通過和紫杉醇敏感株 A549 對比，A549T具有高表達整合素 β3，從而與細胞外基質(zhì) Fibronectin 產(chǎn)生更有效的粘附。辛伐他汀可以通過阻止膽固醇合成來破壞脂筏的形成，抑制整合素在脂筏上的定位，抑制 FAK/ERK 的磷酸化，使得紫杉醇的 IC50大幅度降低。

49T、A549 和 TGF-β 誘導后的 A549 細胞的 MT49T、A549 和 TGF-β 誘導后的 A549 細胞的 MTA549T A549 TGNA 2.31 5.2) 1.82 2.10 2.07.9 11.4 9.2耐藥和 EMT 相關具有紫杉醇的耐藥現(xiàn)象，還具有較強的遷移 的方法，如圖 1-3 所示發(fā)現(xiàn) A549T 細胞的用 5 ng/mLTGF-β 誘導的 A549 細胞，發(fā)現(xiàn)

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本文編號：2729750