【摘要】：EMT(上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換)和腫瘤的耐藥密切相關(guān)。本研究構(gòu)建了一個(gè)腫瘤酶響應(yīng)型復(fù)方脂質(zhì)體(共載辛伐他汀和紫杉醇),靶向腫瘤微環(huán)境遞藥。著重考察了以EMT作為治療靶點(diǎn),克服非小細(xì)胞肺癌耐藥性的可行性。非小細(xì)胞肺癌A549T細(xì)胞對(duì)紫杉醇耐受,本研究發(fā)現(xiàn)其具有明顯的EMT特征(低表達(dá)E-Cadherin和高表達(dá)Vimentin),還發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀可以顯著恢復(fù)A549T對(duì)紫杉醇治療的敏感性。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示辛伐他汀逆轉(zhuǎn)EMT及克服耐藥的作用機(jī)理是:膽固醇合成受阻導(dǎo)致了脂筏形成的減少,抑制黏附斑形成,從而阻斷integrinβ3/FAK的信號(hào)通路,逆轉(zhuǎn)A549T的紫杉醇耐藥性。同時(shí),還發(fā)現(xiàn)辛伐他汀抑制膽固醇代謝的作用,可下調(diào)巨噬細(xì)胞核受體轉(zhuǎn)錄因子LXR的水平及轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1,促使其往抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞極化。巨噬細(xì)胞的重極化可促進(jìn)TNF-α分泌,下調(diào)TGF-β,從而可重塑腫瘤微環(huán)境,抑制TGF-β誘導(dǎo)EMT。巨噬細(xì)胞利用辛伐他汀在腫瘤細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的雙重作用。本研究制備共載辛伐他汀和紫杉醇的復(fù)方脂質(zhì)體,通過(guò)在脂質(zhì)體表面修飾腫瘤酶Legumain響應(yīng)的“發(fā)夾”型多肽,實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境的靶向,該脂質(zhì)體被激活后可暴露出穿膜肽介導(dǎo)細(xì)胞遞藥。在A549T耐藥腫瘤小鼠模型上分別驗(yàn)證了該脂質(zhì)體的腫瘤靶向能力及抑制耐藥腫瘤生長(zhǎng)的作用,并在體內(nèi)水平對(duì)逆轉(zhuǎn)EMT及重極化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用進(jìn)行了確證。本研究提出了基于辛伐他汀調(diào)控膽固醇代謝來(lái)逆轉(zhuǎn)EMT及重極化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的治療新策略,以克服腫瘤耐藥。相關(guān)分子機(jī)制的闡明為辛伐他汀老藥新用提供了新思路,具有較好的臨床意義。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943
【圖文】：

第一章 辛伐他汀逆轉(zhuǎn) A549T 紫杉醇耐藥現(xiàn)象的初步研究第一章 辛伐他汀逆轉(zhuǎn) A549T 紫杉醇耐藥現(xiàn)象的初步研究EMT 不僅促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，還跟腫瘤耐藥密切相關(guān)。本研究在具有 EMT 性狀的非小細(xì)胞肺癌耐藥 A549T 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，使用 HMG-CoA 還原酶抑制劑辛伐他汀能顯著提高 A549T 對(duì)紫杉醇的敏感性。同時(shí)，在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)A549T 的耐藥特性和細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)。通過(guò)和紫杉醇敏感株 A549 對(duì)比，A549T具有高表達(dá)整合素 β3，從而與細(xì)胞外基質(zhì) Fibronectin 產(chǎn)生更有效的粘附。辛伐他汀可以通過(guò)阻止膽固醇合成來(lái)破壞脂筏的形成，抑制整合素在脂筏上的定位，抑制 FAK/ERK 的磷酸化，使得紫杉醇的 IC50大幅度降低。

49T、A549 和 TGF-β 誘導(dǎo)后的 A549 細(xì)胞的 MT49T、A549 和 TGF-β 誘導(dǎo)后的 A549 細(xì)胞的 MTA549T A549 TGNA 2.31 5.2) 1.82 2.10 2.07.9 11.4 9.2耐藥和 EMT 相關(guān)具有紫杉醇的耐藥現(xiàn)象，還具有較強(qiáng)的遷移 的方法，如圖 1-3 所示發(fā)現(xiàn) A549T 細(xì)胞的用 5 ng/mLTGF-β 誘導(dǎo)的 A549 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)

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本文編號(hào)：2729750