【摘要】：組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)是一種黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴的氨基氧化酶,能夠特異性地實現(xiàn)單甲基和雙甲基化的組蛋白賴氨酸H3K4與H3K9的去甲基化過程。許多研究已經表明,LSD1在細胞內的過度表達直接與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,以及心臟的發(fā)育相關。利用RNA干擾技術或小分子LSDl抑制劑調節(jié)LSD1的表達量與活性,能夠有效地控制腫瘤細胞的增殖、轉移和侵襲。同時,靶向LSDl的抗腫瘤治療方案表現(xiàn)出較高的選擇性和較低的毒副作用。因此,LSDl已經成為了表觀遺傳學抗腫瘤藥物的重要靶點。目前,已有一些新型的小分子LSD1抑制劑在體外實驗中顯示了良好的抗腫瘤活性,但它們的結構與活性之間的關系以及與LSD1蛋白的作用機理并不明確,相關的計算研究也很少。因此,運用定量構效關系(QSAR)、分子對接和分子動力學模擬的方法研究這些小分子抑制劑與LSD1之間的構效關系和作用機理,對于新型LSD1抑制劑的設計具有重要意義。本論文選取對LSD1具有良好抑制活性的三個系列化合物,采用分子對接,比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數分析法(CoMSIA)和分子動力學模擬的方法進行三維定量構效關系和作用機理的研究。經過計算分析,構建了具有良好統(tǒng)計參數和預測能力的3D-QSAR模型,發(fā)現(xiàn)了影響活性的關鍵結構特征以及關鍵的氨基酸殘基。這些發(fā)現(xiàn),為設計高效、高選擇性的新型LSD1抑制劑提供了思路。本文包括以下幾個部分:第一章前言,主要介紹LSD1的結構及其生物學作用,并總結了LSD1抑制劑的研究現(xiàn)狀和研究進展。同時介紹了計算機輔助藥物設計的發(fā)展,常用的計算方法和基本原理,著重介紹了本論文使用的計算方法,并說明了本論文的研究方案。第二章,選取了一系列對LSD1具有良好活性的6-芳基-5-氰基嘧啶類化合物,該類化合物可競爭性地結合到LSD1的FAD結合位點,我們對其進行了3D-QSAR,分子對接和分子動力學模擬研究。運用分子對接,分析抑制劑與LSD1可能的結合模式和活性構象,在此基礎上,運用3D-QSAR的方法,建立了具有可靠統(tǒng)計學意義和預測能力的3D-QSAR模型,并據此對化合物的構效關系進行討論。使用分子動力學模擬的方法驗證復合物結合模式的穩(wěn)定性,并通過結合自由能的計算及分解,找出可能影響化合物活性的關鍵氨基酸殘基。第三章,選取了一系列對LSD1具有良好活性的吡啶衍生物,該類化合物可競爭性地結合到LSD1的底物位點,從而發(fā)揮抑制作用。我們對這些化合物進行了3D-QSAR,分子對接和分子動力學模擬研究。運用分子對接,研究抑制劑與LSD1可能的結合模式和活性構象,在此基礎上,運用3D-QSAR的方法,建立了具有良好統(tǒng)計學參數和可靠預測能力的3D-QSAR模型,對化合物的影響活性的因素進行討論。使用分子動力學模擬的方法驗證復合物結合模式的穩(wěn)定性,并通過結合自由能的計算及分解,找出影響化合物活性的關鍵氨基酸殘基。第四章,由于底物競爭性抑制劑表現(xiàn)出更好的活性,我們選取了一系列作用于LSD1底物結合位點的(4-氰基苯基)甘氨酸衍生物,對其進行了3D-QSAR,分子對接和分子動力學模擬研究,希望能進一步證實第三章的研究結果。運用分子對接,探索了化合物與LSD1可能的結合模式并得到了化合物的活性構象,在此基礎上,運用3D-QSAR方法,建立了具有良好統(tǒng)計學參數和可靠預測能力的3D-QSAR模型,對化合物的影響活性的因素進行討論。使用分子動力學模擬的方法驗證復合物結合模式的穩(wěn)定性,并通過結合自由能的計算及分解,找出影響化合物活性的關鍵氨基酸殘基。第五章,對本論文的工作進行了簡要的總結與展望。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

經由水解過程和消除反應脫去一個甲基，由于在此過程中要求賴氨酸的氮原子上有孤對電子，因此 LSD1 不能去除三甲基化的賴氨酸上的甲基。通過去除組蛋白賴氨酸上的甲基，LSD1 能夠調節(jié)組蛋白和其他蛋白之間的相互作用，進而影響基因轉錄的激活、抑制與染色體失活等過程[7, 8]。除了能通過去除組蛋白 H3 上的甲基外，LSD1 還能去除抑癌基因 p53、DNA 甲基轉移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）、E2F 轉錄因子 1（E2F transcription factor 1，E2F1 ） 和 信 號 轉 導 和 轉 錄 激 活 因 子 3 (signal transdueers and activatoroftranscription 3，STAT 3)等蛋白的甲基，進而調節(jié)下游細胞的生理功能[9-13]。根據許多研究的報道，LSD1 能與許多轉錄因子結合, 調控基因的表達。

圖 1-2 LSD1 催化去甲基過程的機制由于 LSD1 在抗腫瘤藥物和抗病毒藥物的研發(fā)中表現(xiàn)出的巨大潛力，設計效、高選擇性的 LSD1 抑制劑成為了藥物設計工作者的目標，許多科學家為此出了諸多努力，并在相關的研究中取得了許多進展，獲得了一些潛在的 L抑制劑，下面將對這些 LSD1 抑制劑進行簡單的介紹。

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本文編號：2729730