【摘要】：組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)是一種黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴的氨基氧化酶,能夠特異性地實(shí)現(xiàn)單甲基和雙甲基化的組蛋白賴氨酸H3K4與H3K9的去甲基化過程。許多研究已經(jīng)表明,LSD1在細(xì)胞內(nèi)的過度表達(dá)直接與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,以及心臟的發(fā)育相關(guān)。利用RNA干擾技術(shù)或小分子LSDl抑制劑調(diào)節(jié)LSD1的表達(dá)量與活性,能夠有效地控制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。同時(shí),靶向LSDl的抗腫瘤治療方案表現(xiàn)出較高的選擇性和較低的毒副作用。因此,LSDl已經(jīng)成為了表觀遺傳學(xué)抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。目前,已有一些新型的小分子LSD1抑制劑在體外實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的抗腫瘤活性,但它們的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系以及與LSD1蛋白的作用機(jī)理并不明確,相關(guān)的計(jì)算研究也很少。因此,運(yùn)用定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法研究這些小分子抑制劑與LSD1之間的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理,對(duì)于新型LSD1抑制劑的設(shè)計(jì)具有重要意義。本論文選取對(duì)LSD1具有良好抑制活性的三個(gè)系列化合物,采用分子對(duì)接,比較分子力場(chǎng)分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)和分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的研究。經(jīng)過計(jì)算分析,構(gòu)建了具有良好統(tǒng)計(jì)參數(shù)和預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,發(fā)現(xiàn)了影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征以及關(guān)鍵的氨基酸殘基。這些發(fā)現(xiàn),為設(shè)計(jì)高效、高選擇性的新型LSD1抑制劑提供了思路。本文包括以下幾個(gè)部分:第一章前言,主要介紹LSD1的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)作用,并總結(jié)了LSD1抑制劑的研究現(xiàn)狀和研究進(jìn)展。同時(shí)介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展,常用的計(jì)算方法和基本原理,著重介紹了本論文使用的計(jì)算方法,并說明了本論文的研究方案。第二章,選取了一系列對(duì)LSD1具有良好活性的6-芳基-5-氰基嘧啶類化合物,該類化合物可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到LSD1的FAD結(jié)合位點(diǎn),我們對(duì)其進(jìn)行了3D-QSAR,分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。運(yùn)用分子對(duì)接,分析抑制劑與LSD1可能的結(jié)合模式和活性構(gòu)象,在此基礎(chǔ)上,運(yùn)用3D-QSAR的方法,建立了具有可靠統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,并據(jù)此對(duì)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行討論。使用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法驗(yàn)證復(fù)合物結(jié)合模式的穩(wěn)定性,并通過結(jié)合自由能的計(jì)算及分解,找出可能影響化合物活性的關(guān)鍵氨基酸殘基。第三章,選取了一系列對(duì)LSD1具有良好活性的吡啶衍生物,該類化合物可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到LSD1的底物位點(diǎn),從而發(fā)揮抑制作用。我們對(duì)這些化合物進(jìn)行了3D-QSAR,分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。運(yùn)用分子對(duì)接,研究抑制劑與LSD1可能的結(jié)合模式和活性構(gòu)象,在此基礎(chǔ)上,運(yùn)用3D-QSAR的方法,建立了具有良好統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和可靠預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,對(duì)化合物的影響活性的因素進(jìn)行討論。使用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法驗(yàn)證復(fù)合物結(jié)合模式的穩(wěn)定性,并通過結(jié)合自由能的計(jì)算及分解,找出影響化合物活性的關(guān)鍵氨基酸殘基。第四章,由于底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑表現(xiàn)出更好的活性,我們選取了一系列作用于LSD1底物結(jié)合位點(diǎn)的(4-氰基苯基)甘氨酸衍生物,對(duì)其進(jìn)行了3D-QSAR,分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究,希望能進(jìn)一步證實(shí)第三章的研究結(jié)果。運(yùn)用分子對(duì)接,探索了化合物與LSD1可能的結(jié)合模式并得到了化合物的活性構(gòu)象,在此基礎(chǔ)上,運(yùn)用3D-QSAR方法,建立了具有良好統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和可靠預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,對(duì)化合物的影響活性的因素進(jìn)行討論。使用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法驗(yàn)證復(fù)合物結(jié)合模式的穩(wěn)定性,并通過結(jié)合自由能的計(jì)算及分解,找出影響化合物活性的關(guān)鍵氨基酸殘基。第五章,對(duì)本論文的工作進(jìn)行了簡(jiǎn)要的總結(jié)與展望。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914
【圖文】：

經(jīng)由水解過程和消除反應(yīng)脫去一個(gè)甲基，由于在此過程中要求賴氨酸的氮原子上有孤對(duì)電子，因此 LSD1 不能去除三甲基化的賴氨酸上的甲基。通過去除組蛋白賴氨酸上的甲基，LSD1 能夠調(diào)節(jié)組蛋白和其他蛋白之間的相互作用，進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄的激活、抑制與染色體失活等過程[7, 8]。除了能通過去除組蛋白 H3 上的甲基外，LSD1 還能去除抑癌基因 p53、DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）、E2F 轉(zhuǎn)錄因子 1（E2F transcription factor 1，E2F1 ） 和 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 和 轉(zhuǎn) 錄 激 活 因 子 3 (signal transdueers and activatoroftranscription 3，STAT 3)等蛋白的甲基，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游細(xì)胞的生理功能[9-13]。根據(jù)許多研究的報(bào)道，LSD1 能與許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合, 調(diào)控基因的表達(dá)。

圖 1-2 LSD1 催化去甲基過程的機(jī)制由于 LSD1 在抗腫瘤藥物和抗病毒藥物的研發(fā)中表現(xiàn)出的巨大潛力，設(shè)計(jì)效、高選擇性的 LSD1 抑制劑成為了藥物設(shè)計(jì)工作者的目標(biāo)，許多科學(xué)家為此出了諸多努力，并在相關(guān)的研究中取得了許多進(jìn)展，獲得了一些潛在的 L抑制劑，下面將對(duì)這些 LSD1 抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

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3 李W

本文編號(hào)：2729730