發(fā)布時(shí)間：2020-06-26 01:42

【摘要】：基于分子自組裝的超分子學(xué)科是近年來備受關(guān)注的前沿性學(xué)科,而自組裝短肽作為自組裝分子的一個(gè)重要組成部分,由于其具有良好的生物相容性、生物活性、易于修飾改造等諸多優(yōu)勢,已經(jīng)成為組織工程,癌癥治療以及藥物遞送等領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究對象。自組裝短肽能夠通過非共價(jià)鍵相互作用形成具有特定排序的功能性納米結(jié)構(gòu),這些納米結(jié)構(gòu)由于具有較好的藥物負(fù)載能力以及很高的環(huán)境響應(yīng)性而廣泛運(yùn)用于藥物遞送,而其在藥物遞送中的應(yīng)用主要基于兩種方式,分別是自組裝短肽包封藥物,以實(shí)現(xiàn)藥物存儲(chǔ),藥物保留和治療效果;以及藥物分子與自組裝短肽共價(jià)結(jié)合,作為整體的一部分發(fā)揮療效�；诖�,我們開展了以下兩部分基于藥物遞送的研究。1.基因療法作為治療人類遺傳疾病的潛在有效方法,在過去幾十年里受到了極大的關(guān)注。然而,用于基因治療的寡核苷酸和質(zhì)粒DNA由于它們的大小,電荷和穩(wěn)定性等因素的影響不能被細(xì)胞有效吸收,嚴(yán)重影響其療效。本論文中,我們將自組裝短肽作為基因遞送的載體,將質(zhì)粒DNA物理包封在組裝體內(nèi),從而實(shí)現(xiàn)自組裝短肽對質(zhì)粒DNA的遞送,我們利用多肽自組裝技術(shù)設(shè)計(jì)并合成了Nap-GFFHHHHHHYIGSR-NH2多肽序列,該序列中HHHHHH由于質(zhì)子海綿效應(yīng)能夠顯示出高內(nèi)涵體逃逸能力;YIGSR能夠靶向細(xì)胞膜上層粘連蛋白受體,增加細(xì)胞攝取率；而多肽與質(zhì)粒DNA通過自組裝結(jié)合在一起,能夠減少質(zhì)粒DNA負(fù)電荷的暴露,從而克服了基因轉(zhuǎn)染過程中所存在的幾個(gè)障礙,包括內(nèi)體逃逸、細(xì)胞靶向、電荷影響等。我們發(fā)展的多肽自組裝基因轉(zhuǎn)染載體具有低毒、安全的優(yōu)點(diǎn),有望為基因治療載體提供一種優(yōu)良的選擇。2.心臟缺血再灌注過程中心肌組織往往會(huì)不可避免地受到損傷,我們通過化學(xué)結(jié)合的方式將治療藥物替米沙坦和血管緊張素1-7(Ang1-7)修飾到多肽上形成一個(gè)新的組裝體化合物,從而實(shí)現(xiàn)自組裝短肽對于治療藥物的遞送,其最大的優(yōu)勢在于能夠克服Ang1-7半衰期較短的缺陷,實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋并且發(fā)揮協(xié)同治療的效果。我們的研究為藥物聯(lián)合治療心臟缺血再灌注提供了一種有前景的選擇。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943
【圖文】：

多肽自組裝納米材料以多種不同的存在方式在發(fā)揮著作用，包括：逡逑納米纖維、納米小球、納米微管、納米囊泡等，由于其本身的獨(dú)特性質(zhì)，多肽逡逑自組裝材料己在組織工程、藥物釋放、癌癥治療等領(lǐng)域都找到了應(yīng)用（圖１－２）逡逑［２－４］逡逑Ｏ逡逑＾ｓＢＳＳＳＳＳＳ＾邋ｍ＾Ｂｒｎｍｅｍｍ逡逑圖１－２自組裝水凝膠在各個(gè)領(lǐng)域用途廣泛（文獻(xiàn)３）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅｄ邋ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ邋ａｒｅ邋ｗｉｄｅｌｙ邋ｕｓｅｄ邋ｉｎ邋ｖａｒｉｏｕｓ邋ｆｉｅｌｄｓ邋（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ邋３）逡逑２逡逑

生物大分子可以通過某些方式形成納米結(jié)構(gòu)，同樣某些小分子也能在溶劑逡逑中自組裝形成凝膠，當(dāng)溶劑為水時(shí)，這些有機(jī)分子形成的凝膠我們稱之為“水凝逡逑膠”，而由小分子形成的凝膠我們則稱之為“超分子水凝膠”（圖１－３），這種超逡逑分子水凝膠不同于高分子水凝膠中的共價(jià)鍵連接方式，它們是由小分子（通常逡逑分子量小于２０００）通過非共價(jià)鍵，包括７１－７１鍵、氫鍵、離子鍵、靜電力和范德逡逑華力等相互作用形成的［９］，這些弱的非共價(jià)相互作用使超分子水凝膠更加易于逡逑降解。水凝膠的物理和化學(xué)性質(zhì)的靈活性使得它們在組織工程，藥物遞送逡逑和醫(yī)學(xué)植入物等領(lǐng)域中具有很高的應(yīng)用價(jià)值［１２］。逡逑３逡逑

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