【摘要】：目前,威脅人類(lèi)生命健康的疑難病繁多。因此新藥研究已成為藥學(xué)科學(xué)研究領(lǐng)域的重要任務(wù)。眾所周知新藥的研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)期且復(fù)雜的過(guò)程,投資巨大,風(fēng)險(xiǎn)高。與此同時(shí),研究人員調(diào)轉(zhuǎn)方向開(kāi)展了“老藥新用”的探索,所謂的“老藥”,其藥動(dòng)學(xué)及安全性資料已知。因此,開(kāi)發(fā)其新用途,可以大大節(jié)約研發(fā)成本和縮短周期。這也是藥物研發(fā)中快捷、有效的策略之一。在這些老藥中,不少手性藥物是以外消旋體的形式給藥,但對(duì)手性藥物而言,不同對(duì)映體可能存在不同的生物活性。因此,外消旋體手性藥物的手性拆分、結(jié)構(gòu)鑒定和不同對(duì)映體的生物活性檢測(cè)就成為研究的熱點(diǎn)之一。本論文利用高效液相技術(shù),采用手性固定相法(纖維素及直鏈淀粉鍵合型手性柱(IA、IC、ID)及纖維素涂覆型手性柱(OD-H)對(duì)20種手性藥物進(jìn)行手性拆分,考察考察了流動(dòng)相組成、柱溫及流速對(duì)其拆分的影響。最終成功的拆分了15種手性藥物。之后利用理論方法計(jì)算了旋光(OR)、旋光色散(ORD)、電子圓二色譜(ECD)及矩陣模型的特征值,通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)與計(jì)算得到的數(shù)據(jù)進(jìn)而確定不同藥物對(duì)映體的的絕對(duì)構(gòu)型。與此同時(shí),我們研究了這15種手性藥物對(duì)映體在生物新活性方面的活性,希望找到新的活性以達(dá)到老藥新用的目的。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容主要對(duì)分離出的不同對(duì)映體進(jìn)行了抗腫瘤、抗細(xì)菌及抗乙酰膽堿酯酶等生物活性方面的測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)手性藥物硝酸咪康唑在抗菌、抗腫瘤活性測(cè)試中均表現(xiàn)出一定活性,卡維地洛在抗腫瘤活性測(cè)試中表現(xiàn)出不同對(duì)映體在抗腫瘤活性中的活性差異。綜合考慮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),對(duì)卡維地洛對(duì)映體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,并對(duì)得到的衍生物再次進(jìn)行活性研究,從而探討它們的構(gòu)效關(guān)系。
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R96;R914
【圖文】：

藥新用的研究進(jìn)展幾十年來(lái)，環(huán)境污染嚴(yán)重，新的疾病層出不窮，正鑒于此，人們對(duì)于增，研發(fā)創(chuàng)新藥物已經(jīng)迫切。但是，一個(gè)新藥從研發(fā)到上市不僅時(shí)間大。同時(shí)，隨著藥物研發(fā)力度的不斷加大深入，易于開(kāi)發(fā)的藥物靶點(diǎn)透徹，這也導(dǎo)致創(chuàng)新藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨之越來(lái)越大，成功率也在逐漸新藥物的任務(wù)變得越來(lái)越艱巨。方面，即便新的藥物研發(fā)成功用于臨床，成功投入市場(chǎng)后, 也會(huì)面臨知不良反應(yīng)而被迫撤市。如德國(guó)拜耳公司研發(fā)的降血脂西立伐他汀；肌溶解致數(shù)百例病人死亡。楊森公司研發(fā)的阿司咪唑，因存在嚴(yán)重心康而不得不進(jìn)行撤市。這些失敗案例不僅使得制藥企業(yè)蒙受了巨大，最重要的是找到一種風(fēng)險(xiǎn)較小，收益較高的方式。

圖 1-2 阿司匹林阿司匹林與癌癥之間的聯(lián)抗癌作用。自 1988 年以來(lái)管疾�。–ardiovascular d防 CVD 的發(fā)生[5-6]。物，又被稱(chēng)為“反應(yīng)停”洲的一些國(guó)家此種藥物被McBride[7]首先報(bào)道了使數(shù)千名致畸嬰兒的病例。發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)沙利度胺還可以用來(lái)治療炎和末梢神經(jīng)炎等反應(yīng)癥

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