【摘要】：目的:新藤黃酸(Gambogenic acid,GNA)是藤黃(Gamboge)中主要抗腫瘤活性成分之一。研究表明,GNA抗腫瘤譜廣,對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用,治療腫瘤療效顯著且毒性低。但因水溶性差、半衰期短、生物利用度低和血管刺激性等缺點(diǎn)限制了臨床上的應(yīng)用。本課題以非離子表面活性劑泡囊(Nonionic surfactant vesicles,NISVs)為藥物載體,以GNA為藥物模型,以葉酸-聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(FA-PEG_(2000)-DSPE)為靶向配體修飾在泡囊表面,制備葉酸修飾的新藤酸非離子表面活性劑泡囊(FA-GNA-NISVs),旨在改善GNA的水溶性差,半衰期短、生物利用度低和血管刺激性等不足,為GNA基礎(chǔ)研究提供理論支持。方法:(1)采用改良的乙醇注入法制備葉酸修飾的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊,以非離子表面活性劑司盤60(Spans60),膜穩(wěn)定劑膽固醇(Chol)和聚乙二醇硬脂酸(PEG-SA)為膜材,經(jīng)過靶向配體FA-PEG_(2000)-DSPE修飾而成,并通過單因素考察和正交試驗(yàn)優(yōu)化泡囊工藝,確定最優(yōu)處方。(2)通過以下手段對(duì)FA-GNA-NSVs進(jìn)行表征:透射電鏡(TEM)觀察其外觀形態(tài),激光粒度儀測定其平均粒徑、Zeta電位和多分散系數(shù)(PDI),HPLC法測定其包封率(EE%),差示量熱掃描儀對(duì)其進(jìn)行DSC分析,分別對(duì)其考察在4℃冰箱和25℃環(huán)境下放置30 d的物理穩(wěn)定性,采用透析法模擬正常細(xì)胞環(huán)境下評(píng)價(jià)其體外釋放特性;(3)以SPF級(jí)SD大鼠為動(dòng)物模型,評(píng)價(jià)FA-GNA-NISVs在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)學(xué)行為;(4)以家兔為動(dòng)物模型,分別以血管刺激性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn),對(duì)FA-GNA-NISVs的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果:(1)通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化的FA-GNA-NISVs最優(yōu)處方為Span60:25.0 mg,Chol:20.0 mg,PEG-SA:7.0 mg,FA-PEG_(2000)-DSPE:3 mg,GNA:7.0 mg,無水乙醇3.0 mL,DMSO:150.0μL,純水25.0 mL;(2)TEM觀察FA-GNA-NISVs表面光滑圓整,不粘連;平均粒徑(161.85±1.19)nm,Zeta電位(-27.33±0.33)mV;多分散系數(shù)0.065±0.026,包封率(87.84±0.0060)%;DSC分析表明,所制備的FA-GNA-NISVs已經(jīng)把GNA包載在其中,GNA不再是結(jié)晶態(tài)而是形成了新的相態(tài);在4℃冰箱和25℃室溫環(huán)境中保存,FA-GNA-NISVs在30 d內(nèi)能維持很好的穩(wěn)定性;體外釋放研究顯示FA-GNA-NISVs持續(xù)釋放12 h,累計(jì)釋放率為(67.49±0.0015)%,具有緩慢且持續(xù)釋放藥物的特質(zhì),符合First-order kinetics方程;(3)大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示,單次尾靜脈注射GNA、GNA-NISVs及FA-GNA-NISVs后,FA-GNA-NISVs的AUC、C_(max)、t_(1/2)、MRT約為GNA原料藥的5.4、4.4、2.4、1.2倍;(4)血管刺激性試驗(yàn)表明:FA-GNA-NISVs對(duì)血管的刺激性較GNA原料藥溶液對(duì)血管的刺激性明顯減小;溶血性試驗(yàn)也表明:FA-GNA-NISVs在240 min內(nèi)無溶血現(xiàn)象。結(jié)論:本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:所制備的FA-GNA-NISVs成類球型,粒徑大小均勻,包封率高,穩(wěn)定性好,具有一定的緩釋作用,能夠提高GNA的半衰期、減輕GNA對(duì)血管的刺激性,提高生物利用度,有望成為一種新型包載GNA的藥物遞送系統(tǒng)。
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943;R96
【圖文】：

前 言究進(jìn)展Gamboge）是藤黃科植物藤黃（Garcinia hanbu，新藤黃酸（Gambogenic acid，GNA）是中藥學(xué)成分之一，結(jié)構(gòu)式見圖1。GNA較強(qiáng)的抗腫瘤胞周期進(jìn)展和抑制腫瘤血管生而產(chǎn)生。它抗腫能選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常動(dòng)物造生影響，對(duì)肺癌[2-3]、胰腺癌[3]、肝癌[4-5]等都具，GNA脂溶性強(qiáng)，體內(nèi)消除快、滯留時(shí)間短，酸性難溶的藥物）等缺點(diǎn)，嚴(yán)重限制其在臨床

[7]，如圖2。NISVs是在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上發(fā)而來的，但它以毒性低、生物相容性好、可降解的非離子表面活性劑代替磷脂作為膜材，不僅具有脂質(zhì)體的優(yōu)勢，還克服了脂質(zhì)體物理穩(wěn)定差的缺點(diǎn)。NISVs具有的雙層分子膜結(jié)構(gòu)，使其既具有包載親水性藥物，又可包裹親脂性藥物的優(yōu)點(diǎn)。此外，NISVs可以賦予藥物更好的生物相容性和被動(dòng)靶向性，可以延長藥物的在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，提高生物利用度。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2724976